SCI-HUB文献神器8.0版，输入DOI号就可轻松下载全文！
背景
胆汁酸(BAs)由肝脏中的胆固醇合成，然后被转运到肠道。肝脏中产生的初级胆汁酸主要以氨基酸缀合物的形式转运至肠腔。通过肠道细菌进行的解偶联和多步脱羟基反应，结合的初级胆汁酸进一步代谢为次级胆汁酸。血清、肝脏和肠道中胆汁酸的组成受BA代谢酶和BA转运蛋白调节的支配，其中大部分由主要在肝细胞和小肠下部上皮细胞中表达的法尼醇受体(FXR)靶基因以及肠道微生物群编码。FXR通过调节参与肝BA合成和肠肝循环的靶基因表达，对维持全身BA稳态是必需的。
简介
年2月10日，来自美国贝塞斯达国家癌症研究所的FrankJ.Gonzalez及其团队在NatRevGastroenterolHepatol(IF:29.)杂志上发表名为TheroleoffarnesoidXreceptorinmetabolicdiseases,andgastrointestinalandlivercancer的综述[1]。本综述总结了确定组织特异性FXR在肥胖相关代谢疾病、胃肠癌和肝癌中作用的体外、体内和临床证据。讨论了潜在的机制和未来开发更安全的靶向FXR药物的治疗策略。
研究要点
1、肝脏和肠道中的法尼醇受体(FXR)信号通路调节肠肝胆汁酸循环和糖脂代谢。
2、肝脏FXR的激活和肠道FXR的抑制都对肥胖相关代谢性疾病产生有益的影响。
3、FXR作为一种转录因子，直接调控参与胃肠癌和肝癌的肿瘤抑制因子的表达。
4、FXR对肝癌的保护作用主要依赖于肝脏对胆汁酸稳态的调节。
5、组织特异性FXR激动剂和拮抗剂应作为潜在的治疗代谢性疾病和癌症的临床药物进行探索。
6、肠道微生物群来源的胆汁酸代谢应被视为制定治疗策略的新药物靶点。
主要结果
胆汁酸和FXR
FXR最初被鉴定为由法尼醇代谢产物激活的核受体，后来的研究表明FXR主要是BA受体。FXR是由特定的BA代谢产物激活，包括鹅去氧胆酸(CDCA)、胆酸、去氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)及其甘氨酸和牛磺酸结合的代谢产物。
总的来说，细胞内BA水平的升高会导致小肠和肝脏中FXR的激活。然后，FXR靶基因诱导降低血中BA合成和从血液中摄取BA，并增加了BA向肝细胞外的转运，这些效应导致肝细胞内BA水平的降低，从而对BA诱导的FXR活化产生负调控作用。
代谢性疾病中的FXR
肥胖及相关代谢性疾病(如2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD))与肝癌和结直肠癌风险增加相关，且男性的关联度高于女性。因此，控制代谢性疾病将降低许多癌症的风险。在此背景下，通过应用特异性FXR激动剂和拮抗剂以及使用转基因小鼠，实验证明了FXR在代谢性疾病中的作用。
肠道微生物群的作用。肠道细菌对BA代谢产物的水平和组成有显著性影响，肠道细菌产生的酶会对肝脏中产生的BA进行脱羟基和解偶联。值得注意的是，小鼠中的TβMCA和人体GUDCA是肝脏中产生的原发性BAs，FXR拮抗剂可被某些肠道细菌物种表达的BSH解偶联。在野生型小鼠中，tempol治疗改变了微生物群落的组成，降低了BSH活性，增加了肠道牛磺酸结合BA水平，导致肠道TβMCA水平显著性升高，并抑制FXR信号通路，从而降低了肥胖和胰岛素抵抗。tempol改变肠道细菌的机制尚不清楚。然而，通过二甲双胍治疗，表达BSH的细菌水平也降低，导致小鼠中TβMCA升高，这导致肠FXR信号传导的抑制和与tempol类似的代谢效应(图1)。重要的是，接受二甲双胍治疗者体内降低了表达BSH的细菌，增加了肠道中的GUDCA水平。
图1.调节肠道微生物群-胆汁酸-FXR轴以改善代谢性疾病
其他研究发现，肠道L细胞中的FXR干扰葡萄糖反应因子碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)，抑制糖酵解，导致胰高血糖素前表达降低，GLP1分泌减少，FXR缺失小鼠的葡萄糖稳态得到改善，GLP1分泌增加。因此，费沙拉米的有益作用主要作用于TGR5信号转导和GLP1产生(图2)。与费沙拉米不同，FXR拮抗剂GβMCA无法激活小肠和脂肪组织中的TGR5信号转导。因此，GβMCA给药后肝脏和全身代谢的改善，很大程度上是由于在没有TGR5调节的情况下抑制了肠道FXR。肠道微生物群和肠道特异性FXR激动剂和拮抗剂在控制代谢性疾病中的作用，需要进一步实验来确定。
图2.费沙拉米主要通过激活tGr5和上调循环FGF15/19来改善胰岛素抵抗
结肠癌中的FXR
在全球范围内，CRC是第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症致死的第二大亡原因。CRC是一个漫长的过程，由遗传和环境原因共同导致。大约85%的患者腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)基因突变，APC是Wnt–β-catenin信号通路的关键肿瘤抑制因子。在临床上，肿瘤中的FXR水平与结肠癌患者的临床结局呈负相关。在一项比较正常远端回肠和近端结肠粘膜以及从小鼠和人腺瘤获得的肿瘤的研究中，与邻近的正常组织相比，肿瘤中的FXR水平显著性降低。在体外，FXR在结肠腺癌细胞系中表达下调，并与其分化程度呈负相关。从机制上讲，发现FXR在CRC中受转录调控(图3)。
图3.结肠肿瘤发生过程中的FXR沉默
FXR与结肠肿瘤发生。在遗传性Apcmin/+和偶氮氧甲烷-葡聚糖硫酸钠诱导的结肠癌小鼠模型中，全身FXR的破坏增加了肠道肿瘤发生的易感性。在FXR缺失的情况下，细胞周期标记物、炎症相关基因、淋巴结节数量和肠隐窝高度增加，而分化的杯状细胞数量减少(图4a)。通过瘤内注射重组腺病*高表达FXR，抑制了裸鼠移植瘤的生长，这与促凋亡通路的增加相关。
图4.FXR影响肠道免疫应答和肿瘤发生
胆汁酸的作用。总之，肝脏中的BA累积(图5a)和肠道微生物群诱导的原发性继发性BA失衡(图5b)促进了实验模型中的肝癌进展。这些研究表明，肠道微生物群、BA代谢与肝癌之间可能存在联系，这可能成为肝癌治疗的一个新的潜在药物靶点。
图5.肿瘤抑制因子功能丧失和Ba代谢失衡是肝癌进展的主要原因
结论及展望
FXR激动剂和拮抗剂在肥胖诱导的代谢紊乱中都显示出有益的作用，但是对于组织特异性FXR有明显不同的作用。鉴定具有改善的药理学的非甾体类FXR配体作为临床应用的备选方案正在研究中。开发具有高FXR结合能力和组织选择性的FXR配体可以将这些不利影响降至最低。肠道特异性FXR拮抗剂(如GβMCA)在临床前研究代谢性疾病小鼠模型中显示出有效活性和无*性，其临床应用潜力有待解决。事实上，对二甲双胍的研究表明，肠道FXR抑制策略可能适用于人类。除了FXR配体，FXR蛋白的调节因子被发现是治疗NASH的另一个有希望的靶点。在未来的临床前期和临床研究中，还应探索基于改变肠道微生物群——钡——肠道FXR轴的新策略。
在实验模型中，没有证据表明肝脏或结肠FXR信号增加会影响化学诱导的结直肠癌的进展。由于组织特异性FXR在不同癌症中的作用不同，潜在的FXR靶向药物在癌症治疗中的应用也令人担忧。可在此背景下探索组织特异性FXR激动剂和拮抗剂的应用或组织特异性药物递送。尽管BA失衡在HCC病和CRC的发生和发展中具有重要作用，但仍需研究肿瘤发生中涉及的特定BA代谢通路，以避免在治疗过程中干扰正常的生理性肠肝BA循环。已发现肠道微生物群介导的继发性BA代谢与HCC病和CRC进展相关。调节特定的肠道微生物群和相关酶的活性应该作为肝癌和结直肠癌预防和治疗的新策略进行探索。
原文链接