近日，来自美国加利福尼亚州AmgenInc.公司的MichaelJ.Giffin研究团队就对SCLC潜在治疗方法进行了深入研究。他们研发的双特异性抗体（BiTE）AMG在临床前研究中显示出对SCLC具有极佳的治疗效果，相关研究成果已于年1月在国际著名期刊《ClinicalCancerReserch》上在线发表。
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，易发生早期转移，占所有肺癌的10%-15%，5年生存率低。在依托泊苷和铂类化疗有或无放射治疗的初治有效后，经常出现疾病复发和耐药。最近使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法，应答率也相对较低。目前，靶向治疗在小细胞肺癌中尚未实现，研究中的DLL3靶向抗体药物结合物的早期临床试验证据在随后的III期试验中显示无临床获益。因此，小细胞肺癌患者仍急需不同作用机制的治疗药物，这也成为目前的一个研究热点。
AMG是一种长半衰期、双特异性T细胞接合器，可募集T细胞以特异性杀死表达DLL3（Delta-likeligand3）的肿瘤细胞。MichaelJ.Giffin研究团队对AMG进行了系统性的研究，研究结果显示AMG的抗肿瘤作用与其促进活化T细胞的瘤内浸润和促进T细胞介导的DLL3表达SCLC肿瘤的杀伤有关，表明AMG可能是一个很有前途的SCLC治疗新选择。下面小编带你一起详细了解一下其研究过程。
首先，MichaelJ.Giffin研究团队对DLL3在SCLC组织中的特异性表达进行了研究，他们分别从RNA和蛋白水平验证DLL3在SCLC肿瘤组织中胞内胞外均高表达，且其他一些低表达的正常组织中也都只是胞内表达，这表明DLL3是一个很好的BiTE靶标。
接下来，研究者设计并生产出一种概念验证性抗体-anti-DLL3BiTE?（图1A），这种抗体对DLL3和CD3都有极高的亲和力（图1B，C）。且在两个CDX（Celllinederived-xenografts）模型的体内药效试验中，该双特异性抗体的TGI分别为89%和75%（图1D，E），显示出很好的抗肿瘤活性。
图1Anti-DLL3BiTE?在体外和体内表现出DLL3特异性结合活性
在此基础上，研究者设计并生产出了双特异性抗体AMG，与上述概念性抗体相比，该抗体的血清半衰期更长，其细胞*性与BiTE?分子靶标参与的几个生物过程相关，包括T细胞活化、细胞因子产生和细胞*性颗粒的释放（图2）。
图2AMG激活T细胞，促进细胞因子产生和T细胞定向裂解
在体内药效试验方面，研究者先利用人免疫重建的SCLCPDX模型对AMG的抗肿瘤活性进行了研究，在构建的两个人免疫重建SCLCPDX模型中，AMG的TGI分别为83%和98%（图3A，B），显示出很好的抗肿瘤活性。接着，研究者还构建了两个原位SCLCCDX模型，在这两个原位模型中，AMG也均表现出很好的抗肿瘤活性（图3D，E）。
图3AMG抑制PDX和原位小细胞肺癌的生长
最后，研究者还进一步证实AMG可促进肿瘤浸润性T细胞的活化，不论在人免疫重建的PDX模型，还是在原位SCLCCDX模型中，肿瘤组织中均有观察到有大量活化的CD4+和CD8+T细胞（图4）。这些研究结果表明，AMG能促进T细胞向肿瘤的不同部位转运，使T细胞与DLL3表达的小细胞肺癌细胞结合，从而对小细胞肺癌产生完全的抗肿瘤效果。
图5AMG诱导T细胞活化和肿瘤浸润
基于上述研究结果，目前正在一项针对小细胞肺癌患者的I期临床研究（NCT）中对AMG进行评估。
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