近日（年12月31日），据百时美施贵宝(BMS)公告，该公司决定撤回其PD-1单抗Opdivo（Nivolumab）在美获批的小细胞肺癌（SCLC）适应症市场。
终结药荒
Opdivo是第一个进入SCLC市场的免疫检查点抑制剂，也是近20年来首个获批的小细胞肺癌新药。年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-试验结果的总有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9个月），FDA批准Opdivo用以治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。然而还没为这一好消息高兴多久，恶讯接踵而至。在Opdivo获得加速批准上市的三个月后，Opdivo二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-、CheckMate-两项III期临床试验相继宣告失败。CheckMate-试验失败：CheckMate-是一项大型的III期临床研究，对比Opdivo与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。年10月，BMS施贵宝宣布其III期临床试验CheckMate-失败，未达到主要终点。CheckMate-的研究结果显示，Opdivo无论客观缓解率、中位无进展生存期以及中位总生存期都没能优于化疗。Opdivo组的中位总生存期短于化疗组（7.5个月VS8.4个月），同时Opdivo组的客观缓解率只有14%，中位无进展生存期只有1.4个月。而化疗组虽然客观缓解率为16%，中位无进展生存期达到3.8个月。彼时，CheckMate-试验的失败就引发了外界对该药物发展前景的担忧，猜测FDA是否因此会撤回对SCLC三线治疗的批准，不过，业界显然低估了FDA的宽容度。CheckMate-失败：无独有偶，紧接着一月后（年11月），BMS宣布CheckMate-试验也失败了。CheckMate-是一项全球性、双盲、随机III期研究，在完成一线铂类化疗后病情没有进展的ES-SCLC患者中开展，评估了OY组合疗法及Opdivo单药疗法作为一种维持疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。研究的主要终点是OY组合疗法相对于安慰剂的总生存期（OS）治疗受益，次要终点是Opdivo单药疗法相对于安慰剂的OS治疗受益。试验结果显示，Opdivo与Yervoy联合治疗比安慰剂的疗效更加糟糕。经过9个月的患者随访，联合疗法组患者的总体存活率相比安慰剂组没有得到显著延长：安慰剂组患者的总生存率为9.6个月，而联合治疗仅为9.2个月。除了组合治疗结果之外，与安慰剂相比，O药单药治疗对患者总体存活没有显示延长。CheckMate-原用以确认FDA加速批准Opdivo治疗SCLC适应症的临床受益，而CheckMate-原用来进一步巩固Opdivo在SCLC领域的地位，但BMS也没想到，这两项临床试验带来了完全相反的结果。不过，Opdivo赶上了FDA对免疫疗法审批较为宽松的好时候。一如处理罗氏的Tecentriq等被批用于治疗泌尿上皮癌以及Keytruda用于治疗胃癌时一样，Opdivo也得到了FDA的宽容处置。在这两项验证性试验失败的情况下仍维持了SCLC三线治疗的这一批准。
全免时代年3月，FDA批准了首个ES-SCLC一线免疫疗法方案——Tecentriq联合化疗（卡铂和依托泊苷），这一获批也使免疫联合化疗成为ES-SCLC一线治疗的新标准。
该批准是基于一项名为IMpower的Ⅲ期临床试验。IMpower试验结果显示Tecentriq+化疗组的中位OS为12.3个月，化疗组为10.3个月。12个月时，Tecentriq+化疗组还有51.7%患者存活，而单独化疗组为38.2%。年2月，NMPA正式批准阿替利珠单抗的这一适应症。年3月，FDA又批准了抗PD-L1抗体Imfinzi（duralumab）联合依托泊苷+卡铂或顺铂用于ES-SCLC的一线治疗，I药也是首个在中国上市的PD-L1单抗。
该获批是基于一项Ⅲ期CASPIAN研究。研究表明度伐利尤单抗的加入可以改善OS，两组OS分别是12.9个月和10.5个月。自此，算上O药和K药被批准用于复发性ES-SCLC患者的三线治疗，ES-SCLC治疗全面进入免疫时代。总结CheckMate-CheckMate-两项试验的失败使得O药没能在小细胞肺癌上更进一步，现在随着美国市场的退出，O药在ES-SCLC患者的三线治疗领域的地位已经岌岌可危。当然，在这个药物研发的坟墓中，作为O药生死敌的K药也没有幸免。今年初，默沙东“K药+化疗”一线治疗ES-SCLCⅢ期KEYNOTE-研究宣告失败。结果显示，与化疗组相比，Keytruda+化疗联合治疗组的PFS达到了统计学意义上的显著改善。而在另一个主要终点OS方面，与化疗组相比，Keytruda+化疗治疗组未达到统计学意义的显著差异。推荐阅读：
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参考出处1.