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糖代谢异常是最常见的肿瘤恶性表型之一。快速增殖的肿瘤细胞依赖糖酵解来产生能量，其代谢产物乳酸通过调节细胞内pH进而改变肿瘤的微环境，从而促进肿瘤的发生发展。在这一过程中，乳酸转运能力的改变对肿瘤细胞糖代谢的调控起关键作用。已有研究表明，细胞膜表面的单羧酸转运体MCT4(Monocarboxylatetransporters,MCTs)参与了乳酸的转运，而MCT4膜定位需要其与肿瘤相关抗原CD的相互作用。然而，调控两者相互作用的机制仍不清楚。
年1月5日，空**医大学国家分子医学转化中心陈志南院士团队在CellMetabolism上发表题为“Di-methylationofCD-KPromotestheProgressionofNSCLCbyEnhancingLactateExport”的研究成果，该研究阐述了CD-K二甲基化修饰（CD-Kme2）增强CD和MCT4的相互作用，促进非小细胞肺癌（NSCLC）糖酵解和乳酸外排，进而调节肿瘤恶性行为的分子机制。
该研究中，作者通过质谱技术在NSCLC组织中检测到CD分子多个赖氨酸位点的二甲基化修饰，同时利用免疫印迹法证实了CD二甲基化修饰的存在。为了寻找催化CD发生甲基化修饰的甲基转移酶，作者利用免疫共沉淀技术发现甲基转移酶KMT5A与CD存在相互作用。体外甲基转移酶反应表明KMT5A可催化CD发生二甲基化修饰。随后作者利用免疫共沉淀、SPR和点突变方法发现突变体CD-KR与CD的相互作用减弱，提示KMT5A催化CD-K发生二甲基化修饰。同时，作者制备了针对CD-Kme2的特异性抗体，通过体外甲基转移酶反应和突变细胞系等进一步证实了KMT5A催化CD-K发生二甲基化修饰。KMT5A表达的增加提高了CD-Kme2的水平，进一步促进了CD与MCT4之间的相互作用，从而增强了MCT4从细胞质向细胞膜的转运。CD-Kme2和KMT5A的过表达增强了NSCLC细胞的糖酵解和乳酸输出，从而促进了肿瘤的进展。临床分析表明，NSCLC组织中CD-Kme2的表达水平越高，患者的总生存期越短；同时，CD-Kme2的表达水平与肿瘤进展情况呈正相关，且对评价NSCLC患者的预后具有重要意义。该研究首次发现KMT5A可催化CD分子发生二甲基化修饰，并详细阐述了CD-Kme2通过增强CD和MCT4的相互作用促进MCT4从胞浆向细胞膜转运，进而调控NSCLC糖酵解和乳酸外排的分子机制。该研究从蛋白质翻译后修饰水平阐述了CD在肿瘤代谢中的作用，进一步拓展了CD分子推动肿瘤进展的新机理，为肺癌靶向治疗提供了新思路。据悉，该论文的第一作者为王珂助理研究员、*婉副教授和陈若助理研究员，通讯作者为陈志南院士、边惠洁教授和朱平教授。原文链接