原文发表于《临床肿瘤学杂志》年25卷第9期。
李远良1,2罗杰3谭煌英1
1医院中西医结合肿瘤内科
2北京中医药大学
3医院病理科
摘要
胃神经内分泌肿瘤是一类高度异质性的少见肿瘤，基于不同病因、胃泌素是否依赖等因素，将胃神经内分泌肿瘤分为不同亚型。分型不同其治疗策略与预后大不一样。除病理学的精准评估外，临床医生在治疗前应重视相关检查进行分型并给予规范化的分型治疗。随着年世界卫生组织（WHO）胃肠胰神经内分泌肿瘤病理分类分级的更新，尤其在胃神经内分泌肿瘤章节，明确了分化良好的胃神经内分泌肿瘤三型分类法（与欧洲神经内分泌肿瘤学会专家共识版框架基本一致），所以有关胃神经内分泌肿瘤的分级、分型及其治疗的内容有待更新。本文对胃神经内分泌肿瘤采纳了新病理分类分级，使用WHO分型，同时对各型的治疗进行了系统阐述，提出了分型诊治流程，便于临床诊治工作参考。
胃神经内分泌肿瘤（gastricneuroendocrineneoplasms，g-NENs）是一组起源于胃的神经内分泌细胞的罕见肿瘤，但随着内镜技术的发展以及临床对疾病认识的提高，越来越多的g-NENs被发现，发病率呈逐年上升趋势。因临床分型和病理分级的不同，g-NENs的表现复杂多样，从惰性发展的1型胃神经内分泌瘤（gastricneuroendocrinetumors，g-NETs）至高度恶性的胃神经内分泌癌（gastricneuroendocrinecarcinoma，g-NEC），治疗决策与预后有很大不同。对于这样一类异质性很强的少见疾病，治疗前应进行准确的临床分型，可避免过度治疗或治疗不足，改善患者预后。中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（版）推荐的g-NENs的分型诊断方法，对提高我国g-NENs的诊治水平起到了积极作用。随着年WHO消化系统神经内分泌肿瘤病理分类的更新以及g-NENs分型的发布[3]，近年来相关治疗领域也出现新的研究进展，有关g-NENs分级、分型及治疗规范亟待更新。本文将从g-NENs的病理分级、分型演变和更新以及分型治疗原则等方面进行阐述，为今后的临床规范和统一提供参考。
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G-NENs的病理分类和分级更新
WHO在年更新了消化系统神经内分泌肿瘤病理分类，g-NENs也在此范畴内。相较于年WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理分级，在高分化组中新增了NETG3，这一分级。NEC不再分级，仅分为大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞神经内分泌癌（SCNEC）两个亚型。另外，混合性腺神经内分泌癌也被混合性神经内分泌和非神经内分泌肿瘤（MiNEN）所取代，其包含着更广泛的内容。MiNEN中的NEN成分大部分为NEC亦有可能为NET；非NEN成分除腺癌外，也有可能出现鳞癌等其他成分，但每一种成分占比均需超过30%并在报告时需分别分级[3]，年WHO（5th）胃肠道/肝胆胰神经内分泌肿瘤分类和分级标准见表1。
G-NENs不同于其他原发部位，病理医生除精准评估NET肿瘤的分类分级，非肿瘤部位的胃黏膜在报告中也需要仔细描述，如是否伴有萎缩性胃炎或肥厚性胃炎，胃底和胃体肠嗜铬样（Enterochromaffin-like，ECL）细胞是否增生、胃窦G细胞是否增生等，对临床医生的进一步分型提供病理依据[4]。
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G-NENs临床分型演变及更新
G-NENs的临床分型是决定治疗和判断预后的重要因素。但多年以来有关g-NENs分型中的第3型界定范围争议不断，ENETS指南共识版及版遭到质疑[5-8]。我国适时提出了g-NENs的四型分类法，主要变化为将分化差的g-NEC从ENETS版的第3型中单列出来为第4型，界定第3型属于分化良好的g-NETs（不是1型、2型，其余均归于3型）[2]，即分化良好的g-NETs分3型。1型、2型均属于胃泌素依赖性的肿瘤，但引起的病因不同。1型患者的高胃泌素血症伴胃酸缺乏，主要病因是自身免疫性萎缩性胃炎，胃壁细胞破坏和胃酸缺乏或低下，负反馈引起胃窦G细胞增生，此型多见。2型患者的高胃泌素血症伴胃酸过多，病因为（十二指肠或胰腺）胃泌素瘤，是肿瘤性分泌引起的高胃泌素血症，2型非常罕见。3型g-NETs患者的血清胃泌素正常，胃酸分泌正常，无相关疾病背景，多为单发肿瘤，病因尚不明确。分化差的g-NEC，恶性度高，预后极差，属于第4型。此四型分类法各型界定清晰，涵盖了所有的g-NENs，便于临床医生临证参考。
WHO于年出版了消化系统肿瘤的分类（第5版），对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理分类分级进行更新，同时在g-NENs章节中明确了分化良好的g-NETS的分型及其临床病理特征（见表2）[3]。因此，建议国内g-NENs分型及时更新，使用新版的WHO三型分类法，即分化良好的g-NETs分三型，g-NEC可单独论述，不再归于第4型。G-NENs的分型诊断流程参见图1。
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G-NENs临床分期
G-NENs临床分期目前采用AJCC第八版TNM分期系统，但由于g-NENs存在明显异质性，分化好的g-NETs及分化差的g-NEC的分期方法有所不同。分化良好的1~3型g-NETs采用g-NENsTNM分期，而分化差的g-NEC则参照胃癌的TNM分期[3]，G-NETS的T分期相较于g-NEC分期不仅依据侵及胃壁深度，更加注重肿瘤的大小，如g-NETsT1的定义为肿瘤侵犯固有层或黏膜下层且肿瘤直径1cm，若肿瘤大小超过1cm，则定义为T2。而g-NECT1仅规定了肿瘤侵犯固有层或黏膜下层，T2为肿瘤侵及固有肌层，均未提及肿瘤的大小。G-NETs的N分期比较简单，有淋巴结转移即为N1，不论其数目多少，而g-NEC的N分期则根据淋巴结转移的数目多少分为N1~3。至于M分期，g-NETs根据转移的部位不同，细分为仅存在肝转移（M1a）、至少有1处肝外转移（M1b）及同时有肝和肝外转移（M1c），而g-NEC仅分为有无远处转移（M1/0）。
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G-NETs分型治疗原则
4.11型g-NETs治疗
1型g-NETs患者为ECL细胞NET（高胃泌素血症导致ECL细胞增生、异型增生、NET肿瘤），多数为多发、小的、息肉样病灶，因此，内镜下治疗联合随访最为常用。对于最大病灶1cm的患者，ENETS推荐定期胃镜随访及切除。但部分学者主张内镜下病灶尽量切除，是保守随访还是尽量内镜下病灶全部切除，孰优孰劣并无比较研究。对于最大病灶1cm的患者，先行超声内镜检查，根据评估情况选择内镜下切除（未侵及肌层）或外科手术。外科治疗在1型患者中应用机会较少。当肿瘤较大侵及肌层或有淋巴结转移时，需行外科手术。根据肿瘤的组织学特点、侵犯程度和肿瘤位置等可选择肿瘤局部切除、胃部分切除或全胃切除加淋巴结清扫等。
内镜下治疗，无论是切除所有可见病灶还是选择性切除较大病灶，均需定期（6~12个月）复查胃镜，因胃内复发常见，如发现大的病灶再次予以切除[10]。针对反复复发的1型患者，可使用生长抑素类似物（somatostatinanalogues，SSA）或胃窦切除术。SSA因具有抑制胃泌素和抑制肿瘤增殖的双重作用，可选择性地用于多发性、小病灶、无法切除和反复复发的病例，可使肿瘤退缩、减少复发[11-12]，但并不推荐用于所有早期患者。旨在降低血清胃泌素的胃窦切除术，目前仍有争议，应用较少。新药Netazepide是一种胃泌素/胆囊收缩素-2受体拮抗剂，可减弱胃泌素的作用达到控制肿瘤生长甚至使肿瘤消失的目的，但停药复发，且目前仍缺乏高级别的临床证据支持[13]。1型患者多数伴有消化不良的症状，可给予中药治疗，临床观察不仅可以改善症状，还有减少复发的作用[14]。
4.22型g-NETs的治疗
2型g-NET也属于ECL细胞NET，非常罕见，是继发于胃泌素瘤（多为MEN-1相关）。因此2型g-NETSs的治疗主要是针对原发肿瘤的治疗及对症治疗。胃泌素瘤多发生在十二指肠或胰腺，尽量外科手术切除原发肿瘤或转移灶，如多发肝转移不适合手术，首选SSA药物治疗。原发肿瘤治疗后，胃内（ECL细胞NET）多发病灶可减少甚至消失。2型患者均伴有胃酸过多所致的消化性溃疡或腹泻（卓-艾综合征），应长期给予质子泵抑制剂抑酸对症治疗[15]。
4.33型g-NETs的治疗
3型g-NETS是胃泌素非依赖性的肿瘤，无相关背景疾病，胃内肿瘤多为单发病灶。根据肿瘤的大小、侵及胃壁的深度、是否淋巴结转移或远处转移，分别选择内镜下切除、外科根治性手术或内科药物治疗。张盼等[16]报道61例3型g-NETS半数以上患者无远处转移，接受内镜下切除或外科根治性手术，预后良好。已发生远处转移，属于可完全切除者，建议行原发灶和转移灶的切除手术；如果肝多发转移无法手术，一线选择SSA治疗，疾病进展后可选择SSA加量治疗、肽受体介导的核素治疗（PRRT）、依维莫司和替莫唑胺为基础的化疗等等[17-20]。新药索凡替尼同时靶向VEGFR1/2/3，FGFRI和CSF-IR，具有抗血管生成、抗免疫逃逸双重作用机制，在胃肠道肿瘤中显示出了良好的疗效[21]，SANET-ep三期研究结果显示，索凡替尼组的中位无进展生存期明显优于对照组（9.2个月vs.3.8个月），索凡替尼组的客观有效率和疾病控制率分别为10.3%和86.5%，3型晚期患者，当出现出血或梗阻局部症状时，可考虑原发灶切除。3型g-NETS的预后主要取决于确诊时是否已有远处转移，3型早期患者的预后良好。
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G-NEC的治疗
G-NEC恶性程度高，绝大多数患者确诊时已有远处转移，所以总生存期短、预后差。对于处于局限期的g-NEC，建议行根治性手术和术后辅助化疗，术后辅助化疗主要选择以铂类为基础的化疗方案。虽然有些学者建议术前行新辅助化疗，但其有效性仍需进一步研究。对于局部晚期不可切除的患者，建议放疗联合化疗。对于出现远处转移的患者，以化疗为主的药物治疗，不建议行减瘤术或转移灶的切除。化疗一线方案为依托泊苷联合顺铂或依托泊苷联合卡铂，两方案间反应率和生存率的差异无统计学意义，但副作用有所不同[2]。研究显示伊立替康/顺铂可作为一线治疗的候选方案[3]。至于二线治疗，可考虑FOLFOX、FOLFRI和替莫唑胺为基础的化疗方案[24]。
血管靶向药物、免疫治疗及PRRT在g-NEC中的研究，也可见部分报道。例如抗血管内皮生长因子如贝伐珠单抗用于NEC治疗仅仅见于小样本研究及个案报道。在一项小样本的回顾性分析中发现，靶向于VEGFR2的雷莫芦单抗具有一定的疗效，在17例接受雷莫芦单抗联合化疗的g-NEC患者中，客观缓解率为59%，可明显延长无进展生存期和总生存期，未发生严重的不良事件[25]，PD-1/PD-LI抑制剂单用及联合化疗的疗效在小细胞肺癌已经得到验证，但其在胃NEC有待进一步评估[26-28]。另外，有小样本的研究发现PRRT在SSTR表达较高的NEC也有一定的作用，仍需进一步验证[29]。
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小结与展望
G-NENs作为一类少见而异质性强的肿瘤，近十年来受到国内学者越来越多的重视和