研究背景
肺癌是全球最普遍的恶性肿瘤之一，在过去的十几年中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的出现开启了肺癌治疗的新纪元。EGFR-TKIs可显著改善EGFR阳性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（FPS）和总生存期（OS），但同时，EGFR-TKIs也会阻断皮肤和胃肠道中的EGFR调节途径，并引起相关不良事件（AE）：腹泻、肝*性、皮肤病、口腔炎、间质性肺病和眼*性等，这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。
因此，临床医生应了解如何预防和控制这些不良事件。目前，通常通过减少药物剂量、停用药物或改用其他药物来预防、控制上述不良事件。为了更好地分析EGFR-TKI的安全性，我们对既往文献报道的第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs的AE进行了讨论。
研究设计
通过总结既往文献中有关第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs安全性的报道，对目前临床常用的EGFR-TKIs的AE进行相关讨论。
研究结果
重点提要：
EGFR-TKIs可显著改善EGFR阳性突变的NSCLC患者的PFS，其中第三代EGFR-TKI，奥希替尼已被验证能显著改善患者的OS；减少剂量是缓解第二代EGFR-TKIs造成AE的最佳方法；第一代、第二代EGFR-TKIs可诱发各种严重的皮肤反应和AE；在所有EGFR-TKIs中，第三代EGFR-TKIs的≥3级AE发生率最低；延长OS是晚期NSCLC的最重要目标，但减少AE也十分重要。▌第一代EGFR-TKIs不良事件
1.吉非替尼：IPASS研究显示，吉非替尼组的常见≥3级AE发生率显著低于卡铂、紫杉醇治疗组（3.8%vs67.1%），吉非替尼组骨髓抑制、脱发和疲劳较常规化疗组更少见[1]。
另有研究显示，吉非替尼较常规化疗更容易使患者发生间质性肺疾病（ILD）[2]。同时，吉非替尼也是EGFR-TKIs中较易引起肝*性的药物。
2.厄洛替尼：一项比较厄洛替尼与化疗在EGFR突变型肺癌一线治疗的国际研究（OPTIMAL，CTONG-）显示，化疗组3-4级AE的发生率为65％，厄洛替尼组为17％。同时，与厄洛替尼组相比，化疗组的中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率更高[3]。但是，厄洛替尼是第一代EGFR-TKIs中最容易出现皮肤疾病AE的药物[4]。
3.埃克替尼：ICOGEN研究显示，埃克替尼组和吉非替尼组的3-4级AE发生率差异不大（7％vs10％），埃克替尼最常见的AE为皮疹（40％）、腹泻（19％）和肝*性（8％）[5]。
同时，一项关于埃克替尼的IV期研究报道了3例ILD病例，其中1例死亡。所以，尽管ILD在埃克替尼患者中很少见，但后果可能非常严重[6]。
▌第二代EGFR-TKIs不良事件
1.达可替尼：一项关于达可替尼的III期临床试验显示，与达可替尼相关的常见严重不良事件（3-4级）为腹泻（8%-12.3％）和皮疹（4%-24％）。ARCHER临床试验显示：接受达可替尼治疗的NSCLC患者中，除肝*性外，几乎所有与治疗相关的AE发生率均高于吉非替尼[7-9]。
2.阿法替尼：一项多中心、开放、随机对照IIB期临床试验（LUX-Lung7）显示，阿法替尼最常见的与治疗相关3-4级不良事件为腹泻和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之间AE的总发生率没有显著差异。但是，阿法替尼3-4级AE总发生率高于吉非替尼（10.6％vs4.4％）[10]。
▌第三代EGFR-TKIs不良事件
1.奥希替尼：一项研究显示，奥希替尼最常见的AE是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎[11]。此外，与常规EGFR-TKI治疗相比，奥希替尼≥3级AE发生率更低（32％vs41％）[12]。对于三代EGFR-TKI，大家比较关心的AE是心电图QTc间期延长，奥希替尼的发生率为4%-10％[11-12]。
研究结论
第一代和第二代EGFR-TKIs会引起各种严重的皮肤反应和AE，包括腹泻、肝*性等，这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响。同时，与第一代EGFR-TKIs相比，第二代EGFR-TKIs更可能引起AE，因为第二代EGFR-TKIs与EGFR激酶具有更高的亲和力，从而导致更持久的EGFR信号传导抑制。
第三代EGFR-TKIs不可逆地与某些突变的EGFR结合，其浓度比结合野生型EGFR所需浓度低约九倍，因此，第三代EGFR-TKI皮肤反应和其他副作用相对温和，≥3级AE的发生率最低。毫无疑问，奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的优选药物，但是，临床医生仍应根据疗效、*性以及患者的经济条件等因素来选择药物。
专家观点
对NSCLC发生机制的深入研究揭示了EGFR突变状态的作用。IPASS是一个重要的里程碑式研究，它首次证明EGFR突变状态比组织学类型更为重要，并且还可以预测EGFR-TKIs的疗效。作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗方案，EGFR-TKIs在疾病进展方面具有显著优势，与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了约50％，并且安全性良好。在IPASS研究发布的这十年中，后续又有不同的研究探索了不同EGFR-TKIs之间安全性和疗效的差异。WJTOGL和CTONG比较了吉非替尼和厄洛替尼，LUX-Lung7比较了阿法替尼和吉非替尼，ARCHER比较了达可替尼和吉非替尼对未接受EGFR-TKIs治疗的晚期NSCLC患者的疗效。
结果显示，第一代EGFR-TKIs之间的疗效和安全性无显著差异，第二代EGFR-TKIs具有更高的PFS和*性。尽管已经确认了第二代EGFR-TKIs的疗效，但它们在安全性方面的劣势极大限制了它们作为新治疗标准的应用。
奥希替尼对EGFR突变和EGFRTM耐药突变均显示出明显的抑制作用。FLAURA研究证实，与吉非替尼或和厄洛替尼相比，奥希替尼的一线治疗可将中位PFS显著延长至18.9个月，并将OS延长至38.6个月，并且奥希替尼组发生3级AEs的频率低于标准EGFR-TKIs组（34％vs45％），在日本和亚洲人群的亚组中也观察到了一致的获益。
EGFR-TKIs在不断发展，EGFR突变的检测也在改善，如何预测EGFR-TKIs引起的AEs成为研究的热点。但是，肿瘤活检作为侵入性手术具有一定的风险，因此可能不适合总体状况较差的患者。使用循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA（ctDNA）和从血液或尿液（以及其他体液）获得有价值的肿瘤相关信息，从而在临床管理中发挥重要作用。研究表明，ctDNA是晚期NSCLC患者的另一种分析方法。尽管EGFR-TKIs可引起皮肤疾病，但皮疹不能预示EGFR-TKI的疗效。毫无疑问，奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的优选药物。但是，应根据疗效、*性、可及性和成本以及患者的经济资源等来选择药物。延长OS是晚期NSCLC最重要的目标，但减少AEs也十分重要[13]。
参考文献：[1]TSMok,YLWu,SThongprasert,etal.Gefitiniborcarboplatin-paclitaxelinpulmonaryadenocarcinoma.NEnglJMed;:-57.[2]MaemondoM,InoueA,KobayashiK,etal.Gefitiniborchemotherapyfornon-small-celllungcancerwithmutatedEGFR.NEnglJMed;:-8.10..
[3]ZhouC,YLWu,GChen,etal.Erlotinibversuschemotherapyasfirst-linetreatmentforpatientswithadvancedEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(OPTIMAL,CTONG-):amulticentre,open-label,randomised,phase3study.TheLancet.Oncology;12:-42.
[4]Jia-YingZhou,Si-YangLiu,Yi-LongWu.SafetyofEGFR-TKIsforEGFRmutation-positivenon-smallcelllungcancer.ExpertOpiniononDrugSafet;19(5):-.
[5]ShiY,ZhangL,LiuX,etal.Icotinibversusgefitinibinpreviouslytreatedadvancednon-small-celllungcancer(ICOGEN):arandomised,double-blindphase3non-inferioritytrial.LancetOncol;14:-61.
[6]HuX,HanB,GuA,etal.Asingle-arm,multicenter,safety-monitoring,phaseIV
studyoficotinibintreatingadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).Lung
cancer;86:-12.
[7]WuYL,ChengY,ZhouX,etal.Da