近日，德克萨斯大学西南大学（UTSW）医学中心研究团队领导的一项新研究表明，小细胞肺癌(SCLC)细胞缺少一种引发免疫反应的表面蛋白，使它们能够躲避身体的关键癌症防御系统之一。该研究结果在线报告在美国癌症研究协会的杂志《癌症研究》（CancerResearch）上，可能会给没有有效疗法的SCLC带来新的治疗方法。
EvasionofInnateImmunityContributestoSmallCellLungCancerProgressionandMetastasis.DOI:0.58/-.CAN-20-SCLC是一个最具侵袭性的肺癌类型，占肺癌诊断的3%左右，预后非常差。尽管经过数十年的研究，只有约6%的患者在诊断后五年内存活。在过去的30年里，这种疾病一直采用化疗的综合治疗方法。虽然大多数SCLC肿瘤最初对治疗有反应，但大部分患者在一年内复发。
这些肿瘤往往携带许多基因突变。UTSW病理学助理教授、HaroldC.Simmons综合癌症中心成员EsraAkbay博士表示，免疫治疗药物往往对SCLC患者效果不佳，通常只延长几个月的生存期。
"SCLC对免疫疗法的无力反应使我们认为，这些肿瘤可能存在一些东西，使它们能够进化到躲避免疫系统，"Akbay说。"我们认为，这些肿瘤与免疫细胞的沟通方式可能存在缺陷，而免疫细胞本应该将它们识别为癌症却没有。"
为了研究这个想法，Akbay和她的同事们查看了来自患者的公开癌症数据集和从UTSW的人类肿瘤细胞系收集的数据，将SCLC细胞表面的蛋白质与非小细胞肺癌（NSCLC）细胞进行比较，后者往往对免疫疗法反应更好。他们很快注意到，SCLC细胞缺少表面蛋白NKG2DL，该蛋白与自然杀伤（NK）细胞相互作用。NK细胞构成了先天性免疫系统的关键部分，这是人体自然防御系统中进化古老的一部分，它不断监测外来入侵者发起攻击。
MICA恢复拯救NK细胞浸润和活化。A)人体细胞体内实验的示意图。B）H50异种移植的流式细胞术分析。NK细胞活化由CD07a+和IFNg+.C）H69异种移植的流式细胞术分析。NK细胞活化由IFNg+表示。
来自SCLC小鼠模型的数据证实，其癌细胞表面也缺少啮齿动物版的NKG2DL。并且与小鼠NSCLC模型的免疫细胞相比，SCLC小鼠的免疫细胞少得多。此外，SCLC肿瘤中的免疫细胞没有被激活。
为了更好地了解NKG2DL在SCLC免疫中扮演的角色，Akbay和她的同事对SCLC细胞系进行了基因操作，迫使它们在其表面产生这种蛋白质。当他们将这些细胞植入小鼠体内时，小鼠体内小肿瘤增加，这些肿瘤的免疫细胞数量明显高于没有表达NKG2DL的SCLC肿瘤，而且在具有NKG2DL的肿瘤中，更多的免疫细胞被激活。
Akbay解释说，一些化疗药物可以诱导NKG2DL的表面表达，然而，当她和她的同事给SCLC细胞系注射这些药物时，并没有促使细胞制造这种蛋白。进一步的调查显示，NKG2DL的基因并没有发生突变，这说明这种蛋白的缺失是由于开启基因的问题，而不是基因有问题。果然，进一步的实验表明，在SCLC细胞中，负责制造NKG2DL的基因隐藏在紧紧盘绕的DNA后面，使得将这个基因转化为蛋白质的细胞机械无法进入。当研究人员给SCLC动物模型配上名为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药物，这种药物可以松开DNA线圈，SCLC细胞开始在其表面表达NKG2DL，转化为具有更多激活免疫细胞的明显较小的肿瘤。
再次转向一个公开的癌症数据集，研究人员看到，神经母细胞瘤--最常见的儿童癌症之一，在其细胞表面也通常缺少NKG2DL。当研究人员给神经母细胞瘤细胞系注射HDAC抑制剂时，它们也开始表达表面的NKG2DL。
Akbay说，这些发现一起可以带来新的方法，更准确地预测患者的预后，并指导SCLC、神经母细胞瘤和潜在的其他癌症的更好的治疗选择。她解释说，肿瘤细胞表面缺乏NKG2DL的患者可能会有更具侵略性的疾病，不太可能对免疫治疗药物作出反应。但希望用HDAC抑制剂治疗可能会刺激患者的免疫系统对抗这些肿瘤，增强免疫疗法的有效性。
最后，Akbay指出，人类对免疫系统如何与癌症相互作用了解得越多，就越能利用人体固有的防御系统来对抗这种疾病。
原始出处：
EvasionofInnateImmunityContributestoSmallCellLungCancerProgressionandMetastasis.DOI:0.58/-.CAN-20-.点亮“在看”，分享更多精彩
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