EGFR20外显子插入（exon20ins）是EGFR基因突变的一种，在非小细胞肺癌中约占1.8%，在所有EGFR突变中约占12%。然而，EGFRexon20ins结构多变加上检测手段的局限可能导致它们的检出率偏低。
EGFRexon20ins通常对第一代和第二代EGFRTKIs不敏感，但对三代TKI较为敏感。为此，医院汪斌超教授对非小细胞肺癌EGFRexon20ins突变新进展进行分享。
一、EGFRexon20ins突变概况
EGFR基因由28个外显子组成其中大多数突变发生于18-21外显子，突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。从EGFR通路和非小细胞肺癌之间的关系以及既往临床研究可知，20外显子插入对一代二代TKI较为不敏感，对三代TKI较为敏感。据报道，NSCLC中20外显子插入突变患者占比为4%。
01
临床特征
①西方NSCLC发生率2.1%。
②中国NSCLC发生率2.3%。
③常见于女性、非吸烟、亚裔、腺癌。
④少有伴随基因(如K-RAS)突变。
⑤相对于EGFR常见突变、罕见突变或TM耐药突变患者，预后差。
⑥全球范围内尚未批准任何针对该靶点的治疗药物，且现有的EGFR-TKI、化疗和免疫治疗效果有限。
02
认知时序
一项来自年发表在《SciTranslMed》对肺癌中20外显子插入突变的结构、生化和临床特征的研究。随后法国研究发现20外显子后端的插入(A-C)与EGFR-TKI耐药相关，前端插入(E-Y)与EGFR-TKI疾病控制有关，即20前端插入TKI敏感，后端插入TKI耐药。
由于EGFR基因的20外显子插入突变是一类突变，而不是一个，目前仅有TAK药物显示较为有效。未来也期待看到更好的研究数据。
二、EGFRexon20ins突变耐药
01
EGFR蛋白（氨基酸）
①胞外区(extracellularpart，1-)：N端个氨基酸残基，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ区，是配体EGF结合部位。
②跨膜区(TMdomain，-)：23个氨基酸残基的螺旋结构，通过一个脯氨酸与胞外域相连。
③胞内区(intracellularpart,-)：个氨基酸残基，分为近膜区、酪氨酸激酶蛋白区(residues-)→EXON20(residues-)和C末端三部分。
通过蛋白结构可以推导出突变的疾病发生。
02
EGFR酪氨酸激酶蛋白晶体结构的功能
1）N-lobe(Exon18-20)：
①P-loop:序列GSGSFG是ATP-γ磷酸基团的主要结合位点。(Exon18)
②aC-helix：含有ATP-a和β磷酸基团的主要结合位点，结合后引起构象变化，继而引起受体自身磷酸和激酶活化。(Exon)
2）C-lobe(Exon21-24)：
①A-loop:酪氨酸激酶活化中心，20-30氨基酸组成，其中DPG序列高度保守，该序列改变影响激酶活性。A-loop与ATP结合的关键位点关系不如aC-helix紧密。(Exon21)
分析可知，各种突变从分子水平到受体水平均有构象、受体平衡等变化，从而使得EGFR从不依赖配体而激活通路导致病变。
03
EGFRexon19/21突变—对TKIs敏感机制
1）受体水平：
使平衡向受体易于激活方向倾斜trans→cis，从而使该受体不依赖配体而激活下游通路(致病)。
2）分子水平：
敏感突变型的激酶口袋对ATP的亲和力远低于野生型从而对TKI存在选择性优势(有效)。
04
EGFRexon20点突变—TM对1代2代TKIs
耐药机制
1）分子水平：
EGFR的gatekeeper是T，甲硫氨酸取代苏氨酸(TM)，出现空间位阻，不利于TKI药物(1/2代)结合。
2）受体水平：
TM突变能通过引起EGFR空间构像改变，重拾受体对ATP的亲和力，使ATP竞争性抑制剂没有窗口优势。
05
EGFRexon20点突变TM对3代TKI药物敏感机制
ALTA-1L研究旨在对比Brigatinib和克唑替尼针对既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效。年，ESMO公布研究数据，BIRC评估Brigatinibvs.克唑替尼的PFS为24.0月vs.11.0月；研究者评估二组PFS为29.4月vs.9.2月。二者评估均显示Brigatinib比克唑替尼更有效，可显著延长PFS。
第三代EGFR-TKI：从头再来，对母环创新，不饱和丙烯酰基与C形成共价(不可逆结合)，去掉了头部的芳香基团，解决了TM导致的空间位阻问题。
06
EGFRexon20ins突变——对TKIs耐药机制
1）分子水平：
将a-Chelix推入药物结合口袋，磷酸结合环P-loop也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构锁闭，不利于TKI药物(I/2/3代)结合。
2）受体水平：
受体EGFR重拾并增强对ATP的亲和力，使经典EGFR抑制剂没有窗口优势。受体EGFR易于激活方向倾斜(rans→cis)。
3）药物开发：
①计算机模拟设计小分子。
②小分子必需对EGFRexon20插入突变型的亲和力高于野生型(即突变型IC50低于野生型)。
有效TKI必需对EGFR突变型的亲和力高于野生型——即突变型IC50低于野生型。
三、EGFRexon20ins突变治疗
01
EGFRexon20ins突变治疗(临床实践)
ECOG-：卡铂/培美曲塞/贝伐珠单抗；
KEYNOTE-：帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类；
lMpower-：阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗；
lMpower-：阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇。
对比在一线治疗化疗和靶向治疗，结果显示靶向治疗ORR低于化疗10.5%（8.7%vs.19.2%）；6个月DCR低于化疗32.6%（8.7%vs.41.3%）；mPFS低于化疗3.5个月（2.9月vs.6.4月）。
免疫治疗EGFR20外显子插入mPFS略高于常见EGFR突变0.9个月（2.7月vs.1.8月）。可见，化疗/靶向/免疫治疗EGFRexon20ins突变治疗效果不佳。
02
EGFRexon20ins突变治疗(临床试验)
1）激酶抑制剂(TKls)：
①Mobocertinib(TAK)
②Poziotinib
③Osimertinib
④TAS(设计的小分子结合C位点)
⑤Compound1A(设计的小分子结合C位点)
2）双特异性抗体(EGFR-MET)：
①AmivantamabINJ)
3）其他策略：
①Afatinib+tcetuximab
②Tarloxotinib(prodrug)
③AUY(HSP90inhibitor)-discontinued
波齐替尼（Poziotinib）
①波齐替尼号称是EGFR/HER2/HER4抑制剂，化学结构上与第一个EGFR/HER2双抑制剂Tykerb(拉帕替尼)为同一母核。
②分子较小、可以与位阻较大的外显子20插入型EGFR结合，而Tykerb只能与野生型EGFR结合。
③含有一个可以形成共价键的反应基团，是个不可逆抑制剂。
WCLC上公布了波齐替尼一项开放标签，单臂临床II期试验结果，数据显示RR为73%，但不良反应有显著*性：皮疹、腹泻、甲沟炎和黏膜炎。
ASCO上报告了ZENITH20-1研究结果，该试验是一项多队列、多中心、I期研究，数据显示ORR为14.8%；DCR为68.7%；PFS为4.2月。但因其显著的不良反应导致88%的患者暂停；68%的患者减量；10%的患者永久停药。
最后，汪教授对奥希替尼、JNJ-、TAK等药物相关研究进行讲解。最后总结道，EGFRexon20ins突变治疗尽管对靶向、化疗、免疫等治疗方案较不敏感，但在探索中发现TAK、JNK-具有显著疗效，同样期待未来更好的研究数据，为EGFRexon20ins突变患者带来更多的生存获益。
责任编辑
旺仔小馒头
版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：medical_live
talkmed.