肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是目前全世界第6大常见恶性肿瘤，是肿瘤相关第3大死因［1］。每年全世界新发肝癌病例超过80万例，其中我国肝癌患者占全球的一半以上［2］。随着医疗技术的发展，HCC的治疗模式已发展为以外科手术为主的多学科综合治疗。巴塞罗那肝癌临床（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）分期［3］是目前普遍使用的一种肝癌临床分期系统，在欧美国家广泛使用，用于评估患者的疾病状况。然而，我国很多肝癌患者确诊时已为中晚期（BCLC分期B、C期），多伴有肝脏疾病（以乙肝和肝硬化为主），按照BCLC分期指导意见，这部分肝癌患者没有外科手术的机会。年，《原发性肝癌诊疗规范（年版）》颁布［4］。此规范参考了国际上关于肝癌的分期标准，并结合中国国情，提出了中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）。我们回顾性分析了我科单一治疗组收治的例行根治性切除术的HCC患者的临床病理学资料，旨在探讨不同CNLC的HCC行根治性切除术后的临床效果及其预后因素。
资料与方法
一、纳入标准和排除标准纳入标准：（1）经术后病理学检查确诊为HCC；（2）首次接受根治性切除术；（3）临床病理学资料完整。排除标准：（1）行姑息性手术或探查无法切除患者；（2）同时合并其他恶性肿瘤、混合型肝细胞-胆管细胞癌。年1月至年12月我科单一治疗组收治例因HCC拟行根治性切除术的患者，根据纳入和排除标准，除去接受姑息性手术或经探查发现无法切除者21例，因复发性肝癌接受根治性切除术者80例，合并其他恶性肿瘤者18例，最终有例患者纳入本研究。男性例（84.2%），女性87例（15.8%）；中位年龄57岁（范围：21~84岁）。本研究通过我院伦理委员会审批（批号：.SR.），患者及家属术前均签署手术知情同意书。二、观察指标（1）术前变量：患者的性别、年龄、合并疾病、有无临床症状、是否合并肝炎及肝硬化、实验室检查结果（胆红素、AST、ALT、白蛋白、甲胎蛋白等）。（2）术中及术后情况：手术方式、手术时间、术中出血量、术中输血例数、术后并发症发生情况、术后住院时间。（3）术后病理学检查情况：肿瘤最大径、数目、肝硬化、肿瘤分级、大血管侵犯、微血管侵犯、肿瘤切缘等。三、随访方法采用门诊与电话相结合的方式进行随访。门诊随访频率：术后1年内每3个月随访一次，术后2~5年每半年随访一次，术后5年后每年随访一次。随访内容包括肝肾功能、甲胎蛋白和腹部超声检查，对于怀疑复发的病例进一步行CT或MRI检查。电话随访频率为每6个月一次，记录患者术后复发及外院治疗情况。随访时间截至年6月。四、统计学方法采用Stata13.0软件进行统计学分析。连续性变量以M（QR）表示，分类变量以例数（百分比）表示。中位生存时间指生存率为50%时对应的生存时间。采用寿命表法进行生存率的估计，采用Kaplan-Meier法绘制总体生存曲线和无瘤生存曲线，采用Log-rank检验比较不同组别生存过程的差异，采用多因素Cox回归模型寻找影响预后的主要因素。不同组别间样本率的比较采用χ2检验，采用多因素Logistic模型寻找影响二分类变量结局的主要因素。以P0.05为差异有统计学意义。结果
一、临床病理学特征例患者中，CNLCⅠa期例（36.4%），CNLCⅠb期例（27.0%），CNLCⅡa期49例（8.9%），CNLCⅡb期32例（5.8%），CNLCⅢa期例（18.4%），CNLCⅢb期19例（3.5%）。相对于CNLCⅠa及Ⅰb期患者，CNLCⅡa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者中有术前症状的比例更高、手术时间更长、术后并发症发生率更高（表1,2,3）。表1 不同中国肝癌分期（CNLC）的例肝细胞癌患者的术前资料表2 不同中国肝癌分期（CNLC）的例肝细胞癌患者的术中和术后资料表3 不同中国肝癌分期（CNLC）的例肝细胞癌患者的病理学资料二、不同CNLC患者术后复发及生存情况在例患者中，随访成功例，失访10例，失访率为1.8%。截至随访结束，共复发例，其中肝内复发例（69.5%）、肝外复发24例（8.0%）、合并肝内外复发67例（22.5%）。1年内复发例，占总体复发的67.8%（/）。CNLCⅠa期HCC患者的复发模式主要为肝内复发（79.2%）和晚期复发（≥1年）（83.9%），而CNLCⅢ期HCC患者的肝外复发比例较高（Ⅲa期为36.1%、Ⅲb期为53.9%）。CNLCⅡa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期HCC患者主要为早期复发，比例分别为53.0%、62.1%、60.0%、76.5%。不同中国分期患者的复发模式及生存率见表4。表4 不同中国肝癌分期（CNLC）的肝细胞癌患者肿瘤复发及生存情况（排除9例院内死亡）本组病例中位随访时间为26.1（39.7）个月（范围：1.7~.0个月）。截至随访结束，共死亡例。例患者（除9例院内死亡患者，10例失访患者）的中位总体生存时间为76.6个月。获得随访的例患者的1、3、5、10年总体生存率分别为83.8%、69%、54.2%、37.7%（图1A）；中位无瘤生存时间为25.5个月，1、3、5年无瘤生存率分别为61.0%、44.2%、36.0%（图1B）。图1 例肝细胞癌患者根治性切除术后的总体生存曲线（1A）和无瘤生存曲线（1B）进一步将不同CNLC患者进行分层比较（图2），结果显示，CNLCⅠa期患者的1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为97.3%、90.6%、80.5%和83.9%、65.0%、54.0%；CNLCⅠb期患者的1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为87.9%、71.0%、47.7%和58.4%、42.3%、33.4%；CNLCⅡa、Ⅱb和Ⅲa期患者的3、5年总体生存率和无瘤生存率相似。CNLCⅢb期患者1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为35.3%、13.2%、0和23.5%、0、0。图2 不同中国肝癌分期的例肝细胞癌患者的总体生存曲线（2A）和无瘤生存曲线（2B）三、患者预后及复发相关因素分析分析CNLCⅠa~Ⅲa期且随访成功的例患者（排除Ⅲb期18例患者）资料，以总体生存为结局变量的单因素分析结果表明，患者合并症状、甲胎蛋白、白蛋白、AST、ALT、术中出血量、术中或术后输血、肿瘤最大径及数目、肿瘤破裂、微血管侵犯及大血管侵犯、肿瘤分级是影响HCC患者根治性切除术后总体生存的预后因素（P值均0.05）（表5）。进一步多因素分析结果显示，术前白蛋白、AST、出血量、肿瘤最大径及数目、肿瘤破裂和大血管侵犯是影响HCC患者根治性切除术后总体生存的独立预后因素（P值均0.05）（表6）。以无瘤生存为结局变量的单因素分析结果显示，合并症状、乙肝、甲胎蛋白、AST、ALT、术中出血量、术中或术后输血、肿瘤最大径及数目、肿瘤破裂、微血管侵犯及大血管侵犯、肿瘤分级是影响HCC患者术后无瘤生存的预后因素（表7）；多因素分析结果显示，AST、术中或术后输血、肿瘤数目、微血管侵犯、肿瘤破裂是影响HCC术后无瘤生存的独立预后因素（P值均0.05）（表8）。表5 影响例肝细胞癌患者根治性切除术后总体生存的单因素Log-rank检验结果表6 影响例肝细胞癌患者根治性切除术后总体生存的多因素Cox回归分析结果表7 影响肝细胞癌患者根治性切除术后无瘤生存的单因素Log-rank检验结果表8 影响例肝细胞癌患者根治性切除术后无瘤生存的多因素Cox回归分析结果本组随访5年的患者有例，其中例患者的生存期5年。相对于5年内死亡病例（n=），总体生存期5年患者中，术前合并症状、甲胎蛋白≥μg/L、总蛋白40g/L、AST40U/L、术中出血量≥ml、术中或术后输血、术后并发症、肿瘤最大径≥5cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯及中低分化患者比例明显降低（表9）。多因素分析结果显示，术前AST、术中出血量、肿瘤数目、肿瘤最大径、大血管侵犯和肿瘤分化程度是影响HCC患者长期生存的独立因素（表10）。表9 肝细胞癌患者根治性切除术后5年生存率的单因素分析结果[例（%）]表10 影响例肝细胞癌患者根治性切除术后长期生存的多因素Logistic回归分析结果讨论
目前针对HCC的分期标准，国际上有BCLC、TNM等多种方式［5］。由于BCLC分期对不同分期患者提出相应的治疗方式，被欧洲肝病学会和美国肝病研究学会等国际肿瘤协会广泛推荐，是目前国际上运用广泛的分期系统。然而，BCLC分期在预测我国HBV相关的原发性肝癌患者预后方面略有不足，且BCLC分期对手术指征的控制过于严格。近年来的研究结果显示，部分BCLC分期为不可切除的患者，经严格选择后亦可从手术中获益。根据患者全身状况、肝功能、肝外转移情况、肿瘤数目与大小等方面提出的CNCL，将肝癌分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb和Ⅳ期7期，同时针对不同分期提出相应的推荐治疗方案。使用CNCL可使全身状态较好但肿瘤数目≥3个或合并血管侵犯的患者得到手术治疗的机会。为了进一步明确不同CNLC患者的预后，我们对不同CNLC患者的复发模式和长期生存进行了分析，结果显示，HCC根治性切除术后1、3、5、10年总体生存率分别为83.8%、69.0%、54.2%、37.7%，1、3、5年无瘤生存率分别为61.0%、44.2%、36.0%。不同CNLC患者具有不同的复发模式及长期生存时间。对于Child-Pugh分级A~B级、无肝外转移、无血管侵犯的单发肿瘤或2~3个可彻底切除（CNLCⅠa~Ⅱa期）肿瘤的患者，CNLC规范推荐首先进行手术切除治疗。本研究结果显示，CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa期患者的5年总体生存率分别为80.5%、47.7%、37.2%，5年无瘤生存率分别为54.0%、33.4%、18.8%。CNLCⅠa~Ⅰb期患者术后效果优于Ⅱa期患者。以往研究结果显示，对于最大径≤5cm，特别是≤3cm的肝癌，手术切除和局部消融在总体生存率及无瘤生存率方面无明显差异［6］。但最新研究结果显示，手术切除后局部复发率低于射频消融，且手术切除的远期效果更好［7,8］。年日本的回顾性研究结果显示，≤3个多发结节（相对于CNLCⅠb和Ⅱa期）患者肝切除术后的生存获益优于肝动脉化疗栓塞治疗（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）［9］。另外一项日本多中心回顾性研究纳入例肿瘤最大径≤3cm且≤3个结节的HCC患者资料，分为手术切除组、射频消融组和经皮注射乙醇组，结果显示，与射频消融组和经皮注射乙醇组相比，手术切除可以延长患者的总体生存期［10］。有关CNLCⅡb期肝癌患者治疗方式的选择仍存在争议。本研究结果显示，CNLCⅡb期患者的1、3、5年总体生存率分别为79.3%、59.1%、44.3%，1、3、5年无瘤生存率分别为37.9%、18.1%、9.0%。BCLC分期对于BCLCB期患者推荐采用TACE，但若肿瘤局限在同一段或同侧半肝，经过谨慎的术前评估，手术切除仍有可能获得良好的效果［11］。一项纳入例超出米兰标准的多结节HCC患者的随机对照研究结果显示，肝切除术后患者的生存率优于TACE［12］。对于CNLCⅢa期HCC患者，CNLC和BCLC分期均首先推荐非根治疗法，如靶向治疗及TACE等。但本研究结果显示，CNLCⅢa期患者的1、3、5年总体生存率分别58.9%、39.2%、28.1%，此类患者手术切除依然可以获益。一项回顾性研究分析了行手术治疗、TACE、TACE联合索拉非尼或TACE联合放疗对HCC合并门静脉癌栓患者的疗效，结果显示，对于门静脉Ⅰ、Ⅱ型癌栓，手术切除效果优于TACE和其他治疗。而对于门静脉Ⅲ型癌栓患者各治疗方式之间的差异无统计学意义［13］。《中国原发性肝癌诊疗规范》推荐患者有以下情况时可考虑手术切除：（1）合并门静脉Ⅰ、Ⅱ型癌栓者，肿瘤局限于半肝；（2）合并胆管癌栓且伴有梗阻性*疸，肝内病灶可切除者；（3）伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫；（4）周围器官受侵犯，可一并切除者。CNLCⅢb期患者在各种指南中均不推荐手术切除治疗。在本组病例中，有极少数是Ⅲb期患者，其1、3、5年总体生存率分别35.3%、13.2%、0，可见仅少数此类患者能从手术中获益，且需要严格的术前评估。此外，我们分析了影响肝切除术后生存及复发的相关因素。多因素分析结果显示，术前白蛋白、AST、出血量、肿瘤最大径及数目、肿瘤破裂和大血管侵犯是影响HCC术后总体生存的独立预后因素。这些结果与之前发表的数据是一致的［14］。而术前AST、术中或术后输血、肿瘤数目、微血管侵犯、肿瘤破裂是影响HCC术后无瘤生存的独立预后因素。术中或术后输血、微血管侵犯是无瘤生存的独立预后因素，但不是总体生存的独立危险因素。这可能因为影响术后生存的因素更加复杂，如术后的复发模式及复发后再治疗等。我们进一步分析了会影响患者长期生存的因素（≥5年），发现术前合并症状、甲胎蛋白、AST、ALB、术中出血量、术中或术后输血、术后并发症、肿瘤最大径及数目、微血管侵犯及大血管侵犯、肿瘤分化程度影响患者的长期生存。其中术前AST水平、术中出血量、肿瘤数目、肿瘤最大径、大血管侵犯和肿瘤分化程度是影响患者长期生存的独立影响因素。有意思的是，本研究结果显示术中出血量、术中或术后输血是影响患者长期生存的影响因素。除了外科技术外，肿瘤大、位置特殊、需要大范围切除肝患者的术中出血量较大，常需输血。所以术中出血量及术中或术后输血可以一定程度上反映病情的复杂程度。有研究结果显示肝癌术中出血量及输血可能会促进肿瘤术后复发，但具体机制尚未完全阐明，可能与输血导致患者免疫系统功能受影响有关［15］。综上所述，不同CNLC的HCC患者具有不同的复发模式及预后。对于中晚期肝癌CNLCⅡa~Ⅲb患者在经过严格的术前评估后，外科根治切除可以使生存获益。术前AST水平、术中出血量、肿瘤数目、肿瘤最大径、大血管侵犯和肿瘤分级是影响长期生存的独立影响因素。这对于肝癌患者治疗方式的选择及评估手术预后提供了重要的依据。参考文献
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