白癜风是怎么得的呢 http://m.39.net/pf/a_6559327.html年02月03日，德国默克（MerckKGaA）旗下EMDSerono宣布，美国FDA已加速批准口服MET抑制剂特泊替尼（tepotinib，EMD，Tepmetko）上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。特泊替尼（tepotinib）是全球上市的第一款MET抑制剂（于年3月由日本厚生劳动省首先批准上市），FDA批准的第二款MET抑制（第一款为卡马替尼）；同时是FAD批准的第63个小分子激酶抑制剂，也是FDA在年批准的第1个小分子激酶抑制剂。这一批准基于一项有名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者参与VISION2期临床试验，验结果显示：替波替尼（tepotinib）在初治和经治患者中的总缓解率均达到43%。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月（95%CI，6.9-NE）和11.1个月（95%CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。特泊替尼（tepotinib）是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC之外，默克也正在积极评估特泊替尼（tepotinib）联合新疗法治疗其他肿瘤适应症。
MET14号外显子跳跃突变与肿瘤
c-MET属于酪氨酸激酶受体超家族成员。HGF是目前发现的c-MET的唯一配体，主要表达于间质细胞，也可表达于肿瘤细胞，通过自分泌机制发挥作用。HGF的结合导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化，并使MET结合域内酪氨酸残基进一步磷酸化。这种自磷酸化会导致信号传导效应因子的募集，进而激活下游信号通路，如Ras/Raf/MEK/MAPK等途径。c-MET信号通路c-MET通路异常激活主要包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达3种类型。而MET14号外显子跳跃突变是NSCLC的一项独立的预后不良指标，并且是NSCLC的一项独立致癌因素。
MET14号外显子周围剪接位点的突变类型（上游端（c.）突变主要影响剪接受体位点，下游端（c.）突变影响剪接供体位点）
年美国癌症基因研究组（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）通过对例肺腺癌的mRNA和DNA高通量测序结果进行序列比对分析，发现约4%的肺腺癌存在MET14号外显子跳跃突变（METexon14skippingmutation）。
之后发现，NSCLC中MET14号外显子的剪接位点突变率为3%～4%，肺肉瘤样癌（pulmonarysar