2月27日下午，拥有“*金配角”美誉、给无数观众带来过笑与泪的香港知名喜剧演员吴孟达因肝癌病逝。而就在2月初，音乐人赵英俊同样因肝癌病逝。两位艺术家相继因肝癌离开了这个世界，再次为人们敲响了警钟。
肝癌和肝内胆管癌是全球第6常见的癌症，据报道，年的新增病例约为,例。此外，原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第4大原因，年的死亡病例超过,人。肝癌的5年生存率为18%，是仅次于胰腺癌的第2大致死性肿瘤。据估计，全球72%的HCC病例发生在亚洲。
肝癌有哪些危险因素？亚洲作为肝癌最高发地区，普通人应该如何积极预防？让我们一起来看看吧！
本文内容来自UpToDate临床顾问《肝细胞癌的流行病学和危险因素》专题，该专题涵盖了肝细胞癌的流行病学和危险因素等内容。点击文章底部阅读原文可登录查看专题全文。
太长不看版
据报道，肝细胞癌(HCC)好发于男性，男女比例约3:1。
任何病因所致肝硬化都有发生HCC的风险。根据长期随访研究估计，高达1/3的肝硬化患者会发生HCC，年发病率为1%-8%。
接种抗乙型肝炎病*(HBV)的疫苗可预防感染，从而预防发生HBV相关HCC。
慢性HBV或丙型肝炎病*(HCV)感染者经抗病*疗法成功治疗后，HCC的风险可降低，但不能完全消除。
与HCC及肝癌风险降低相关的生活方式因素包括：
○咖啡：多项观察性研究表明，定期摄入咖啡可以预防肝癌(包括HCC)。咖啡含有大量的抗氧化剂，这提示咖啡的保护作用具有生物学合理性。
○饮食：多个饮食相关因素与肝癌风险降低相关。例如，食用白肉、鱼类、ω-3脂肪酸或蔬菜可降低HCC风险。通过饮食摄入维生素E与HCC风险降低相关。
○体力活动：观察性数据表明，体力活动可降低肝癌风险。可能降低风险的机制包括锻炼对肝脏内葡萄糖或脂肪代谢的影响，或对NAFLD的改善。
肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是一种原发性肝脏恶性肿瘤，也是一种侵袭性肿瘤，常发生在有慢性肝病和肝硬化的情况下。HCC通常在上述疾病的病程晚期诊断，诊断后的中位生存期为6-20个月。大部分原发性肝脏肿瘤是HCC，其余多为胆管细胞癌。
流行病学
1
发病率和死亡率
原发性肝癌的发病率和死亡率在全球多个地区不断上升，包括北美洲、拉丁美洲和欧洲中部。例如，一篇来自美国全国癌症登记的数据分析表明，在-年间，肝癌发病率每年增长2%-3%。与在所有其他常见癌症(如肺癌、乳腺癌和前列腺癌)中观察到的死亡率降低相反，肝癌的死亡率在-年间增长了0.6%。但死亡率的增长速度较之前似乎有所放缓，-年间增长了3.2%。
2
地理差异
全球不同地区的HCC发病率各有差异。据估计，全球72%的HCC病例发生在亚洲，欧洲、非洲、北美洲和拉丁美洲的病例分别占10%、8%、5%和5%。HCC流行程度的差异很可能归因于肝炎病*和环境病原体暴露的地域差异。例如，相比HCC低发病率地区，HCC高发病率地区的HBV(乙型肝炎病*)携带者比例相对较高。
3
性别与种族
据报道，HCC好发于男性，男女比例约3:1。尽管尚不完全明确性别分布差异的原因，但目前认为原因可能包括：
肝炎病*携带状态的差异
环境*素的暴露
和/或雌激素通过抑制IL-6而发挥的潜在保护作用。
来自美国的人群研究发现了HCC发病率的族群差异并得出结论：亚裔/太平洋岛民(Asians/PacificIslanders,APIs)的HCC发病率高于其他人群。
保护性因素
1
接种疫苗预防HBV感染
接种抗HBV感染的疫苗可预防活动性感染，从而预防发生HBV相关HCC。(参见“乙型肝炎病*疫苗接种”)
2
病*性肝炎的治疗
抗病*治疗具有一定的保护作用：
向上滑动查看
●HBV治疗：多项研究表明，治疗慢性HBV感染可降低HCC风险。一些系统评价提示，采用干扰素或核苷(酸)衍生物治疗后，HCC的相对危险度下降50%-60%。但是治疗并不能完全消除HCC的风险，并且在发生了核苷(酸)耐药的患者中没有发现获益。(参见“乙型肝炎病*感染的管理概述”)
●HCV治疗：资料表明，对于慢性HCV感染者，抗病*治疗可以降低、但不能完全消除HCC风险。抗病*治疗包括(参见“慢性丙型肝炎病*感染抗病*治疗的患者评估和选择”，关于‘治疗原理’一节)：
?直接抗病*药物治疗：越来越多的证据表明，直接抗病*药物(direct-actingantiviral,DAA)治疗可实现持续性病*学应答(sustainedvirologicresponse,SVR)，从而降低HCC风险]。一项研究纳入了超过22,例接受DAA治疗的HCV感染者，发现达到SVR的患者发生HCC的可能性低于未达到SVR的患者(年发病率为0.9%vs3.5%；校正HR0.28，95%CI0.22-0.36)。在实现SVR的患者中，其发生HCC的风险与已有的肝硬化(已知的HCC危险因素)有关。(参见上文‘肝硬化’)
对于慢性HCV感染并确诊HCC的患者，使用抗病*疗法来降低HCC复发风险的作用和时机见其他专题。(参见“潜在可切除性肝细胞癌的处理：预后、新辅助治疗和辅助治疗的作用及治疗后监测”，关于‘HCV相关HCC’一节和“慢性丙型肝炎病*感染抗病*治疗的患者评估和选择”，关于‘肝细胞癌’一节)
?基于干扰素的治疗：一些长期观察性研究纳入了接受干扰素治疗的患者，发现与未实现SVR的患者相比，实现了SVR的患者的HCC风险更低。一项研究纳入了例接受干扰素方案治疗的HCV感染者并中位随访8年，结果发现，实现了SVR的患者的HCC风险低于未实现SVR的患者(HR0.19，95%CI0.08-0.44)。
慢性HCV感染者的处理，包括抗病*治疗和疾病进展监测，见其他专题。(参见“慢性丙型肝炎病*感染的处理概述”)
可使用HCC风险预测模型来为每位患者制定最佳随访方案。例如，有一种列线图能预测HCV相关肝硬化患者在1年、3年和5年时的HCC风险，基于以下因素：年龄、既往饮酒情况、血小板计数、γ-谷氨酰转肽酶水平和SVR状态；尚需独立验证。
3
药物
（1）他汀类药物
观察性研究发现，使用羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)可降低HCC风险。除低风险一般人群外，研究人群还包括美国退伍*人、亚裔糖尿病患者以及亚裔HBV或HCV感染者。例如，一篇meta分析纳入了10项研究、共万例患者，相比未使用他汀类药物的患者，使用此类药物患者的HCC风险降低了37%(OR0.63，95%CI0.52-0.76)。这种效应在慢性HBV感染的东亚男性中最为明显，他们是HCC的高危人群。
（2）阿司匹林
长期规律地使用阿司匹林可降低HCC风险。一项队列研究纳入了随访26年以上的,余名参与者，其中有例HCC病例，即绝对发病率0.%。规律使用阿司匹林(每周≥2片，每片标准剂量mg)与未规律使用相比，前者的HCC风险降低(校正HR0.51，95%CI0.34-0.77)。这种相关性呈剂量和治疗持续时间依赖性；使用阿司匹林≥1.5片标准剂量且持续≥5年时，风险降低较明显。
另一项队列研究纳入超过50,例、中位随访近8年的慢性HBV或HCV感染者，发现与未使用阿司匹林者相比，低剂量(≤mg/d)阿司匹林使用者的HCC风险(4%vs8%；校正HR0.69，95%CI0.62-0.76)和肝脏相关死亡率(11%vs18%；校正HR0.73，95%CI0.67-0.81)均更低。两组患者的消化道出血风险没有显著差异。使用阿司匹林预防心血管疾病的慢性病*性肝炎患者可能有降低HCC风险的额外获益。(参见“阿司匹林用于心血管疾病和癌症的一级预防”)
尽管缺乏随机试验，一些UpToDate的撰稿人预期可将低剂量阿司匹林作为有HCC风险的慢性病*性肝炎患者的化学预防手段，而其他撰稿人在等待进一步的研究来确定这些结论。
（3）二甲双胍
几项研究表明，二甲双胍与HCC风险降低相关。例如，一篇meta分析包含了8项纳入糖尿病患者的观察性研究，发现二甲双胍治疗与HCC风险降低相关(OR0.50，95%CI0.34-0.73)。此外，二甲双胍也与整体癌症风险降低相关，对应内容见其他专题。(参见“二甲双胍治疗成人2型糖尿病”，关于‘癌症发病率’一节)
4
生活方式因素
与HCC及肝癌风险降低相关的生活方式因素包括：
（1）咖啡
多项观察性研究表明，摄入咖啡可以预防肝癌(包括HCC)。一篇纳入12项研究的meta分析发现，与不摄入或偶尔摄入咖啡相比，定期摄入咖啡可降低HCC风险(RR0.66，95%CI0.55-0.78)。咖啡含有大量的抗氧化剂，这提示咖啡的保护作用具有生物学合理性。(参见“疾病预防中的维生素补充”，关于‘抗氧化维生素’一节)
（2）饮食
多个饮食相关因素与肝癌风险降低相关。例如，食用白肉、鱼类、ω-3脂肪酸或蔬菜可降低HCC风险。无论患者有无自述肝病史或HCC家族史，通过饮食摄入维生素E均与HCC风险降低相关。(参见“OverviewofvitaminE”)
（3）体力活动
观察性数据表明体力活动可降低肝癌风险。在一项随访15年的大型多国队列研究中，相比久坐的生活方式，体力活动与更低的HCC风险相关(HR0.55，95%CI0.38-0.80)。可能降低风险的机制包括：锻炼对肝脏内葡萄糖或脂肪代谢的影响，或对NAFLD的改善。
危险因素
目前已发现多项导致HCC的危险因素，肝实质损伤导致肝硬化是大多数危险因素的共性。慢性HBV或HCV感染是大多数HCC病例的基础。一篇分析纳入了全球,例HCC病例，结果显示超过50%的病例归因于慢性HBV感染，20%的病例是由于慢性HCV感染。而且，慢性HBV感染者即使不存在肝硬化，也有发生HCC的风险。有HCC风险的患者的监测方法见其他专题。
1
肝硬化
任何病因所致肝硬化患者都有发生HCC的风险。据长期随访研究估计，高达1/3的肝硬化患者会发生HCC，年发病率为1%-8%。
2
病*性肝炎
（1）HBV
慢性HBV感染与HCC风险增加相关。虽然没有肝硬化的慢性HBV感染者也会发生HCC，但大多数HBV相关的HCC患者存在肝硬化。同样地，有肝硬化的HBV感染者的HCC年发病率高于无肝硬化的HBV感染者，为3.2例/人年vs0.1例/人年。除了肝硬化，其他与HCC风险有关的HBV相关因素包括：
向上滑动查看
●高病*载量，即HBVDNA水平大于10^6拷贝/mL。
●乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性，HBeAg是病*复制阶段延长的指标。
●在HBeAg阴性且病*载量低的慢性HBV感染者中(即慢性非活动性HBV感染)，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平大于1IU/mL。
●HBV基因型C参见“乙型肝炎病*基因型的临床意义”，关于‘肝细胞癌’一节)。
●男性(对于HBsAg阳性的患者)。
●HBV与HCV或丁型肝炎病*(hepatitisDvirus,HDV)共感染(参见“Pathogenesis,epidemiology,naturalhistory,andclinicalmanifestationsofhepatitisDvirusinfection”,sectionon‘NaturalhistoryofchronichepatitisD’)。
●HBsAg清除：尽管预后一般良好，但是清除HBsAg并不能消除HCC的风险。一项研究纳入了例慢性HBV感染者、平均随访20年，HBsAg阴性患者的HCC发病率低于HBsAg阳性患者(每,人年37例vs例)，但依旧高于一般人群。
HBV感染者可同时存在其他一些与HCC风险相关的危险因素，包括：
●年龄：感染HBV时年龄小，或是年龄较大的慢性感染者。
●生活方式：饮酒或吸烟。
●B型血(仅限于男性)。
●HCC家族史。
现已研发并验证了一些列线图，用于确定HCC风险升高的HBV患者。
（2）HCV
HCV感染与HCC发病风险相关，HCC几乎都发生在有晚期肝纤维化或肝硬化的HCV感染者中。据估计，一旦发生肝硬化，HCC的发病率为每年1%-4%。在美国，HCV感染约占所有HCC病例的1/3，成功治疗HCV可降低但不能完全消除HCC风险。
除了肝硬化以外，HCV感染者还可同时存在其他一些与HCC风险相关的危险因素，包括：
●基因型：HCV基因型1b比基因型2a/c的风险更大，但这一结果可能受其他混杂因素的影响。病*因素对疾病进展(例如肝硬化)的作用见其他专题。
●HCV与HBV或HIV共感染。
●生活方式：饮酒或吸烟。
●代谢因素：糖尿病、肥胖。
人们普遍认为，HCC发生在HCV诱发细胞快速更新和慢性炎症状态时。有一种理论认为，在感染HCV的肝脏中，微环境和细胞因子不平衡导致炎症加重和细胞更新加快，最终造成肝硬化。分化不良的肝细胞很可能增殖并形成异型增生性结节和HCC。HCC的病理学见其他专题。
3
环境*素
环境*素可能对HCC的发病有一定作用，但可能不是独立的危险因素，而是与其他更常见的危险因素(例如HBV感染)协同发挥作用。
（1）*曲霉*素B1
*曲霉*素B1是一种污染主食(例如玉米)的真菌*素，通过饮食摄入该物质可能诱发HCC，特别是在较少检测粮食*曲霉*素的非洲及亚洲部分地区，以及HBV感染者中。一项病例对照研究纳入来自中国台湾某大型社区队列的HBV携带者，发现*曲霉*素B1-白蛋白加合物水平高的患者与无法测出该物质的患者相比，前者发生肝硬化性HCC(OR5.5，95%CI2.2-13.6)或非肝硬化性HCC(OR5.4，95%CI1.1-26.2)的风险均更高。病例组和对照组的年龄、性别、居住城镇和血样采集日期匹配。
已证实，长期暴露于*曲霉*素B1的HCC患者有p53抑癌基因突变。肝癌动物模型也得到了类似的结果，研究者在暴露于HBV和*曲霉*素的实验室动物中观察到了p53突变。
（2）咀嚼槟榔
病例对照试验表明，广泛流行于亚洲某些地区的咀嚼槟榔行为可能是发生肝硬化和HCC的独立危险因素。该行为也与发生食管癌及头颈部鳞状细胞癌有牵连。
（3）无遗传易感性的患者出现铁过载
对于没有铁过载遗传易感性的患者，非膳食来源的铁元素(例如，因遗传性贫血而长期输注红细胞)可能导致肝硬化以及HCC风险增加。
（4）受污染的饮用水
在中国农村进行的若干研究发现，饮用沟塘水的人中HCC死亡率高于饮用井水的人(每年每,人死亡例vs20例)。这些水塘常受到蓝绿色藻*素—微囊藻*素的污染，认为这种*素是HCC的强力促进因素。
4
生活方式因素
（1）酒精
饮酒以及由此导致的肝硬化与HCC的相关性已见于许多报道，但尚不清楚酒精的致病阈剂量和持续摄入时间。一项队列研究纳入了例经活检确认的酒精性肝硬化患者并中位随访29个月，其中43例(7%)发生HCC，估计发病率为2.9例/患者年。酒精和HCC之间的关系可能是直接的*性效应，也可能是间接效应，因为酒精是肝硬化的重要危险因素，而肝硬化是HCC的易感因素。酒精可与其他共存的HCC危险因素协同作用，例如病*性肝炎、糖尿病、肥胖。此外，饮酒也会导致其他癌症(例如食管癌)的风险增加，相关内容详见其他专题。
（2）烟草
吸烟是肝癌和其他癌症(例如，肺癌、食管癌、胃癌)的危险因素。
5
代谢因素
（1）非酒精性脂肪性肝病
越来越多的证据表明，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)与HCC相关，特别是其中的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)相关肝硬化，NAFLD在西方国家是一个越来越常见的危险因素。据估计，NASH相关肝硬化患者的HCC年发病率为1%-2%。一项关于NASH相关肝硬化患者的大型队列研究发现，HCC发病率为1例/随访人年。
（2）糖尿病
流行病学研究显示糖尿病与HCC可能相关，多篇系统评价/meta分析也发现了这种关联。
向上滑动查看
一篇系统评价纳入共49项病例对照研究和队列研究，估计糖尿病患者的HCC风险约增加至2.2倍(RR2.2，95%CI1.7-3.0)，但几乎没有研究校正了饮食和肥胖。一篇meta分析纳入了14项前瞻性流行病学研究，也发现糖尿病患者发生HCC的风险增加(RR1.9，95%CI1.2-2.3)。
随后一项人群队列研究证实了上述系统评价/meta分析的发现。这项研究纳入19,例新诊断的糖尿病患者和77,例无糖尿病的对照者。糖尿病患者的HCC发病率高于非糖尿病患者(每10,人年21.0例vs10.4例；校正HR1.7，95%CI1.5-2.0)。
但应谨慎解读糖尿病与HCC之间的关系。很多情况下，发生葡萄糖耐受不良是因为出现了肝硬化，所以在这种情况下糖尿病的诊断可能意味着存在肝硬化，而肝硬化能增加HCC的风险。此外，很多糖尿病患者也有NAFLD，该情况也与HCC的风险增加相关。
（3）肥胖
虽然肥胖与肝癌独立相关，但NAFLD患者通常同时存在肥胖和糖尿病。一篇纳入11项队列研究的meta分析发现，肥胖患者的肝癌风险高于正常体重者(RR1.89，95%CI1.51-2.36)。
6
遗传易感性
一些遗传性疾病与HCC的发生相关：
向上滑动查看
●铁过载：资料表明遗传性血色病是HCC的危险因素，相关内容见其他专题。(参见“遗传性血色病的临床表现和诊断”，关于‘临床表现’一节)
●α-1抗胰蛋白酶缺乏症：α-1抗胰蛋白酶缺乏症与肝硬化和HCC的风险增加相关。与α-1抗胰蛋白酶缺乏症有关的肝病见其他专题。(参见“α-1抗胰蛋白酶缺乏症的肺外表现”，关于‘肝病’一节)
●急性间歇性卟啉病：急性间歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria,AIP)是缺乏一种负责血红素生物合成的酶所导致的疾病，其与HCC风险增加相关。一项人群研究发现，相比一般人群，AIP患者的HCC风险明显更高[标准化发病比(standardizedincidenceratio,SIR)70，95%CI23-]。虽然HCC的风险似乎与肝硬化的存在无关，但铁过载的作用尚不明确。(参见“急性间歇性卟啉病的处理”，关于‘监测并发症’一节)
7
其他因素
迟发性皮肤卟啉病(porphyriacutaneatarda,PCT)是一种以皮肤和肝脏症状为表现的疾病，由血红素生物合成通路的酶活性改变所致。PCT会导致HCC风险增加；然而，PCT患者通常也有基础肝病，例如HCV感染和酒精相关肝病，而这些很可能也增加了HCC的风险。一项大型人群研究表明，PCT患者的HCC风险高于一般人群(校正HR19.7，95%CI8.8-44.0)。(参见“迟发性皮肤卟啉病和肝红细胞生成性卟啉病的管理和预后”)
本文内容来自UpToDate临床顾问《肝细胞癌的流行病学和危险因素》专题，内容仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。您可点击阅读原文，登陆UpToDate临床顾问查阅完整专题及更多相关内容。
在