来源：中国肺癌杂志年11月第18卷第11期ChinJLungCancer,November,,Vol.18,No.11
*志煜李晖综述范云审校
作者单位：杭州，医院胸部肿瘤内科（通讯作者:范云，E-mail:fanyun
zjc.org.cn）近期，抗程序性死亡分子1（programmeddeath-1,PD-1）/PD-1配体（PD-1ligand,PD-L1)单抗在晚期非小细胞肺癌的治疗中纷纷取得了突破性进展，相关研究迅速覆盖到肺癌的其他领域，如小细胞肺癌、局部晚期非小细胞肺癌；并且开始尝试与现有治疗手段的各种组合，如联合化疗、靶向药物及放疗等。但是，仍有许多问题有待解决，如寻找理想的预测疗效的生物标记物、探索不同的联合治疗模式、明确原发及继发耐药的机制等等。随着这些问题的相继解决，抗PD-1/PD-L1单抗在肺癌的治疗中将会有更加广阔的应用空间。
免疫检验点；PD-1/PD-L1；单克隆抗体；肺肿瘤
肿瘤的免疫治疗已有多年历史，但一直未能成为主要的治疗手段；近几年，针对免疫检验点（checkpoint）的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展，尤其在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种肿瘤的治疗中显示出很好的疗效，初步实现了利用免疫方法治疗肿瘤的梦想。其作用机理简述如下。一般情况下，T细胞的活化需要两个信号[1]，T细胞的免疫应答受到复杂的抑制信号（又称为“免疫检验点”）的调节，从而防止发生不可控制的免疫反应甚至是自身免疫性疾病。细胞*T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4）和程序性死亡分子1（programmeddeath-1,PD-1）表达在T细胞表面，同属于抑制性共刺激分子，在免疫系统中扮演着类似“刹车”的角色[2]。CTLA-4可与T细胞表面的活化共刺激分子CD28竞争结合配体CD80和CD86，在T细胞活化的早期发挥抑制作用（24h-48h内）。因CTLA的配体（即CD80和CD86）只表达在抗原递呈细胞上，而非肿瘤细胞表面，因此CTLA-4抑制T细胞活化发生在次级免疫器官（淋巴结）内，而不是肿瘤微环境中。同时CTLA-4主要表达在CD4+T细胞而非CD8+T细胞，CTLA-4单抗的抗肿瘤作用可能是通过增强CD4+T细胞间接促进CD8+T细胞的功能[3,4]。PD-1作为另一个关键的抑制性共刺激分子，其表达滞后于CTLA-4。PD-1的配体包括PD-1配体（PD-1ligand,PD-L1)和PD-L2。PD-L1主要在免疫细胞（如肿瘤浸润淋巴细胞）和上皮细胞（如肿瘤细胞）上诱导性表达（如细胞因子干扰素γ的诱导），而PD-L2只在APC细胞上表达。因此，不同于CTLA-4的是，PD-1的配体PD-L1在肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达，而不是在抗原递呈细胞上，因此PD-1/PD-L1抑制T细胞活化主要在肿瘤微环境中[5-7]。目前，在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点抑制剂有抗PD-1（nivolumab,pembrolizumab）和PD-L1单抗（MPDLA和MEDI-），这些药物已经在肺癌的某些领域取得成功，相关的临床及基础研究仍在如火如荼进行中。现将这方面研究情况综述如下。
1抗PD-1单抗的疗效
抗PD-1单抗主要阻断PD-1受体与它的配体PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）相结合，从而解除T细胞活性受抑制的状态，促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。抗PD-1单抗的代表性药物有Nivolumab和Pembrolizumab（MK-）。
Nivolumab是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。I期剂量范围扩展的代列研究评估了Nivolumab在例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者例，54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗，患者随机接受Nivolumab1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，三个剂量等级中的一个，每2周1次[8]。例NSCLC患者可评价疗效，缓解率（overallresponserate,ORR）为17.1%，1年、2年和3年生存率分别为42%、24%、18%，总生存期（overallsurvival,OS）9.9个月[9]。进一步分析显示，在所有患者中，3mg/kg剂量组ORR最高，达32%，OS最长，为14.9个月，因此3mg/kg被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鳞癌患者的ORR分别为33%和12%，而两组OS无明显差异。在该研究中，42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞PD-L1的表达，PD-L1表达阳性患者的ORR明显高于阴性者（36%vs0%,P=0.），初步提示肿瘤细胞PD-L1的表达可能与ORR存在相关性[16]。接下来的全球多中心、单臂II期临床研究（CheckMate）评价了nivolumab治疗晚期、经治的肺鳞癌患者，共纳入例至少接受过二线化疗后进展的晚期患者，患者ORR为14.5%，中位至起效时间为3.3个月，中位疗效维持时间为6.0个月[10]。在年美国临床肿瘤协会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）会议上同时报告了多项nivolumab治疗肺癌的临床研究。针对鳞癌的III期随机对照研究（Checkmate-研究）共入组例患者，在二、三线治疗中比较nivolumab与多西他赛，nivolumab组的OS明显好于化疗组（9.2个月vs6.5个月，HR=0.59，P0.），无进展生存时间（progression-freesurvival,PFS）（3.5个月vs2.8个月，HR=0.62，P0.）和ORR（20%vs9%，P=0.,3）均有明显提高，但PD-L1的表达与疗效及预后均无明显相关性[11]。Checkmate-研究则在例含铂双药方案化疗失败的非鳞型NSCLC中进行，同样观察到nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛；与Checkmate-研究大相径庭的是，在该研究中，PD-L1的表达能明显预测nivolumab的疗效，即使PD-L1的阳性表达在最低水平时（≥1%）[12]。日本学者报道了nivolumab治疗亚裔患者的II期研究数据，例晚期复发NSCLC患者中，鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为25.7%和19.7%[13]，其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有nivolumab一线治疗晚期NSCLC的I期研究，入组52例鳞型及非鳞型NSCLC，ORR21%，中位OS98.3周，PD-L1表达阳性患者的ORR高于阴性者（31%vs10%），但两组OS未见差异[14]。在小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）的I期/II期研究中（CheckMate），nivolumab联合或不联合ipilimumab（一种抗CTLA-4抗体）治疗复发SCLC86例，联合组与单药组的ORR分别为18.0%和17.4%，PD-L1的表达与疗效无关[15]。至此，nivolumab在经治晚期NSCLC（包括鳞癌及非鳞癌）中的疗效均得到充分肯定；在晚期NSCLC的一线治疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA已于年3月批准nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞型NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续，如用于一线治疗，与化疗比较能否胜出？Nivolumab能否与其他治疗手段及治疗药物联合应用？PD-L1的表达能否预测疗效？如何联合两种免疫检验点抑制剂等等。
Pembrolizumab（MK-），是另一种人源化IgG4-κ型单克隆抗体，高选择性阻断PD-1，其作用机理类似Nivolumab。I期研究（KEYNOTE-）入选了例局部晚期/晚期的NSCLC患者，初治例患者，经治患者例；Pembrolizumab的治疗方案为2mg/kg或10mg/kg，每3周，或10mg/kg，每2周，分为研究组例，验证组例，用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达；结果显示ORR19.4%，初治及复治患者的ORR分别为24.8%和18.0%，mPFS3.7个月，mOS12.0个月[16]。PD-L1表达阳性患者的ORR45.2%，mPFS6.3个月，中位生存时间未达到，均明显好于PD-L1表达阴性患者；结论认为pembrolizumab在晚期NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性，PD-L1（+）能预测疗效[17]。在年的ASCO会议上还报道了pPembrolizumab的一系列探索性研究。Pembrolizumab联合含铂两药方案一线治疗IIIb期/IV期NSCLC（KEYNOTE-CohortA和C组），总共入组44例患者，Pembrolizumab分别联合泰素+卡铂及培美曲塞+卡铂，ORR分别为30%和58%[18]。在KEYNOTE-CohortD组研究，初步评估了两种免疫靶向药物的联合，Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗晚期复发NSCLC，11例可评价疗效的患者中，1例完全缓解（