今天我给大家分享的主题是肺纤维化合并肺气肿综合征（CPFE）。CPFE包括两个方面，一个是吸烟相关肺纤维化合并肺气肿综合征，另外一个是结缔组织疾病相关肺纤维化合并肺气肿综合征。
吸烟相关肺纤维化合并肺气肿综合征（smoking-associatedCPFE）
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CPFE病因和发病机制
首先，吸烟是CPFE的主要病因。98%的CPFE患者有吸烟史。
其它因素：①职业环境因素：接触矿物粉尘（如石棉肺、矽肺）患者和过敏性肺炎（农民肺）患者，及轮胎工业的工人。②自身免疫因素：结缔组织疾病，如类风湿关节炎、系统性硬化和显微镜下多血管炎，混合型结缔组织病、干燥综合征和皮肌炎。CPFE血浆抗核抗体增高比IPF更常见，部分患者伴有血p-ANCA阳性。③遗传因素。
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CPFE临床特点
90%的CPFE患者为男性，发病年龄为60～70岁，绝大部分（98%）CPFE患者有吸烟史，多为重度吸烟者。
呼吸困难是最常见和最突出的症状，近半数病人有咳嗽，可伴咳痰，包括虚弱、胸痛和喘息等其他症状。在体征上，肺底可闻及Velcro啰音，40％左右患者可见杵状指。
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CPFE影像学
高分辨CT（HRCT）对诊断CPFE是必需的，HRCT同时存在上肺野为主的肺气肿和下肺野为主的纤维化病变。
肺气肿特点:41%～97%为小叶中心性肺气肿，54.2%～93%为旁间隔肺气肿，部分有肺大泡。旁间隔肺气肿很常见。
CPFE肺间质病变特点：肺外周和下肺为主的网格影，蜂窝肺，牵张性支气管扩张等。
约半数患者HRCT符合典型IPF，1/3患者HRCT提示可能为IPF或纤维化型非特异性间质性肺炎（NSIP），有少部分间质病变难以分类。
部分患者有磨玻璃影，病理为脱屑性间质性肺炎（DIP）。
这是一张典型的CPFE患者的影像学表现：胸片：双上肺肺气肿，双下肺网格影，右下肺动脉增宽和肺动脉段突出；
胸部CT：双上肺肺气肿；双下肺网格影和间质纤维化。
这一张是患者高分辨CT（HRCT）表现：
(a)肺上叶中心型肺气肿，显示叶间隔增厚；(b)肺中带显示中心性肺气肿和纤维化混合；(c)肺下部显示普通间质性肺炎类型，伴有牵拉型支气管扩张和蜂窝肺，叠加有磨玻璃样改变。
这是一个典型病例：
男性，吸烟，CPFE综合征，CT示旁间隔气肿：(a)肺中野显示旁间隔气肿，叶间裂轻度增厚；(b)肺下叶显示纤维样改变伴有蜂窝肺形成和牵拉性支气管扩张，主要发生在右下肺叶。
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CPFE肺功能特点
CPFE病理生理不同于单纯慢阻肺/肺气肿或IPF，其肺容积相对正常或轻度异常，仅20%患者肺总量（TLC）降低（平均值为64％～98%）；
无或有轻度气道阻塞，仅50%患者FEV1/FVC70%，FEV1/FVC平均值为65％～91%；
弥散障碍是最重要的一个方面，它常见而显著，97％患者一氧化碳弥散量（DLco）降低（平均值24％～65%）。肺功能特点为弥散功能显著下降，与气道阻塞程度和肺容量不成比例，部分患者可表现为单纯弥散障碍。
肺气肿所致的过度充气与纤维化两者所致的肺容积下降互相抵消，表现为肺容积相对正常、气道阻塞不明细，肺纤维化有助于维持气道开放，同时，两者相互叠加的缘故致使弥散功能显著下降。
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CPFE诊断
CPFE诊断尚无一致意见，诊断需胸部HRCT联合病理学，包括肺气肿和肺纤维化共存情况。
Cottin诊断标准，根据HRCT，包括两方面：①肺气肿：定义为边界清楚的低密度影，无壁或者薄壁（1mm），或者肺大泡（直径1cm），病变以上肺野为主；②肺纤维化：肺外周和下肺野为主的网格影，蜂窝肺，肺组织结构破坏、牵张性支气管扩张；可以有局部、少许磨玻璃影和/或实变影。
多数患者HRCT符合IPF，但IPF不是诊断CPFE必要条件。
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CPFE合并症
1、肺动脉高压
这是CPFE最重要的合并症，同IPF和慢阻肺相比，CPFE肺动脉高压发生率更高、程度更重，并且有肺动脉高压的CPFE患者预后更差。47%患者诊断时即有肺动脉高压，心脏超声测量的肺动脉收缩压为48±19mmHg、右心导管测定的平均肺动脉压力为40±9mmHg。
2、肺癌CPFE增加了肺癌的发病，发生率为42%，明显高于单纯肺气肿、肺纤维化的肺癌发病率。
由于合并肺癌，其死亡率显著高于IPF，其生存率较肺气肿合并肺癌的更低。
CPFE中慢性肺损伤可能会对肺癌的进展产生影响，这与吸烟、肺气肿和肺纤维化的三重效应相关。
此外，癌基因易感性可能也与CPFE综合征相关。
这是吸烟相关CPFE综合征合并非小细胞肺癌（鳞癌）：
右下肺毛刺样肿块，临近有蜂窝样病变和网状阴影
肺基底部厚壁囊性阴影和囊性病变
3、急性肺损伤
CPFE增加外科肺切除术后急性肺损伤的风险，肺叶切除后易发生ARDS。
与单纯肺气肿相比，CPFE患者在肺减容手术后，其胸腔引流时间延长，住院时间增加。
易产生化疗后的肺损伤。CPFE合并肺癌患者19.8%在治疗中发展为严重急性肺损伤，其治疗措施包括手术、放疗和化疗。
提示CPFE对急性肺损伤的易感性较高，对于这些患者，应在外科手术前或相应治疗前充分评估其急性肺损伤的风险。
合并症和并发症的发生率：
（从上至下分别为肺动脉高压、呼吸系统感染、心血管疾病、慢阻肺急性加重、IPF急性加重、癌症、血栓栓塞性疾病）
图解：吸烟相关的CPFE自然病程
结缔组织疾病相关肺纤维化合并肺气肿综合征（CTD-associatedCPFE，CTD-CPFE）
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结缔组织疾病（CTD）
相关性CPFE的发生率
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CTD相关CPFE综合征
CPFE综合征实际上可发生在任何结缔组织疾病中，与存在的系统性疾病或抗体的类型无明显的关系。主要基础疾病是类风湿关节炎和系统性硬化。
类风湿关节炎患者如吸烟，则易发生肺气肿；系统性硬化症是肺气肿发生的重要原因，CT发现8.4%的系统性硬化症患者合并肺气肿。
CPFE可见于多发性肌炎、混合结缔组织疾病和重迭结缔组织疾病，也可发生在间质性肺炎伴随自身免疫性疾病的患者，即：ILD伴随未分化结缔组织疾病，或ILD伴随自身免疫特征的疾病，ILD伴随肺部优势结缔组织疾病等。临床提示结缔组织疾病，但不能满足结缔组织疾病任何诊断标准时-间质性肺炎伴自身免疫特征：「interstitialpneumoniawithautoimmunefeatures」(IPAF)。
CPFE综合征也可能发生在系统性血管炎，尤其是显微镜下多血管炎（MPA）。
如果一位患者既往无吸烟史者又诊断了CPFE，应怀疑结缔组织疾病的可能性。
患者，类风湿关节炎，合并CPFE：AB,肺上野旁间隔肺气肿；C,肺基底部厚壁囊性病变和网状阴影；D,肺基底部网状阴影。
女性，28岁,患有严重的系统性硬化症，anti-Ul-RNP自身抗体显著升高。曾经有5年吸烟史，(a)上叶示小叶中心性肺气肿和旁间隔气肿。(b)肺下带显示非特异性间质肺炎和网状阴影、磨玻璃样改变和牵拉性支气管扩张。
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CPFE的治疗
CPFE缺乏有效治疗手段。首先戒烟，糖皮质激素和免疫抑制剂效果不佳，对HRCT符合IPF或终末期肺纤维化患者，不宜使用免疫抑制剂。
影像学磨玻璃改变，提示非UIP病理类型，或合并结缔组织疾病，试用免疫抑制治疗，需谨慎、个体化。如果考虑NSIP，糖皮质激素+硫唑嘌呤是可以使用的。
支气管扩张剂效果不佳，但酌情试用。目前最新研究，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布(nintebanib)可试用。
低氧和肺动脉高压患者给予氧疗和支持治疗。
终末期患者考虑肺移植，由于合并症和年龄，常常受限。
最重要的一个问题，我们刚提到了，CPFE患者容易合并肺动脉高压，有人可能会想到用治疗特发性肺动脉高压的药物来进行尝试治疗，实际上CPFE合并肺动脉高压时，不推荐使用内皮素受体拮抗剂（如安立生坦），CPFE是应用特发性肺动脉高压的药物的反指针！大家可以去查询肺动脉高压相关指南。
专家介绍
蔡柏蔷
教授，现任中国协和医院呼吸内科教授，主任医师，博士研究生导师。医院呼吸内科副主任、主任，中华医学会呼吸病分会慢阻肺学组副组长。中国医学科学院学报编委，基础与临床杂志编委。
本文由《呼吸界》编辑Jerry整理、排版，感谢蔡柏蔷教授的审阅修改！
本文完
排版：Jerry
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