作者：武剑(医院)赵璟妍(医院)
摘要：颅内动脉狭窄作为缺血性脑梗死的重要原因,具有较高卒中复发率和致残率，目前药物治疗及血管内治疗均未能理想控制其卒中发生率及复发率。颅内动脉狭窄的病因及发病机制研究并未完全明确，颅内动脉狭窄不同病因亚型间的病程、治疗及预后均不相同，临床对其病因诊断常存在困难，本文将对颅内动脉狭窄的病因及诊断的最新研究进展进行简明的综述。
关键词：颅内动脉狭窄颅内动脉粥样硬化诊断发病机制
颅内动脉狭窄（ICAS,intracranialarterystenosis）是造成缺血性脑梗死的一个重要原因，其在*种人和黑人中的发生率较白人更高。最近的一项中国大规模多中心的研究[1]发现，46.6％的中国急性缺血性脑卒中患者存在中度及以上的颅内动脉狭窄，而最近一项基于社区的流行病学调查[2]发现，在未发生过卒中和TIA的人群中存在13.6％的无症状性颅内动脉狭窄（asICAS,asymptomaticintracranialarterystenosis），在对存在高血压、糖尿病、血脂异常等危险因素的脑血管病高危人群的筛查中发现，无症状性颅内动脉狭窄的比例占到了20％—30％[3,4]。虽然无症状性颅内动脉狭窄患者的卒中发生率要低于症状性颅内动脉狭窄患者[5]，但无论是哪种颅内动脉狭窄，其潜在的卒中发作风险仍给患者的心理和医疗资源造成极大的负担。对比强化药物治疗和支架治疗疗效的SAMMPRIS研究结果[6]提示，对于颅内动脉狭窄的患者支架治疗疗效并不优于强化药物治疗。而年进行的东亚四国关于症状性颅内动脉狭窄的预后研究[7]发现，尽管对这部分症状性颅内动脉狭窄的患者进行7个月的双重抗血小板治疗，但复查MRI仍有17％患者出现新发病灶。可见颅内动脉狭窄具有较高的卒中发生率及复发率，且目前的治疗手段尚不能理想控制其发生发展，因此对其病因及诊断的研究就显得更为重要。
一、颅内动脉狭窄的病因
颅内动脉狭窄根据其狭窄病灶性质不同可分为动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄和非动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄，前者更为常见，后者主要包括中枢神经系统血管炎性狭窄、Moyamoya病、血管肌纤维发育不良等。
（一）动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的病因研究
以往认为动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄与颅外动脉狭窄的危险因素及发病机制相似，仅为动脉粥样硬化累及不同部位血管所致。但随着对动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄认识的逐步加深，越来越多的学者认为，颅内血管动脉粥样硬化的病因和发病机制有其自身的特点。首先从危险因素上，一项对比黑人和白人颅内动脉粥样硬化患者危险因素暴露情况的观察研究[8]提示，不同人种的颅内动脉粥样硬化的危险因素不尽相同，这一发现给颅内动脉粥样硬化的病因及危险因素的研究带来新的启示：种族的差异不仅体现在颅内动脉狭窄的发病率上，不同种族的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄患者的危险因素暴露情况也并不相同，因此以同一种族的人群为研究对象可以减少组内的异质性，从而提高研究结果的准确性。但即使是研究对象同为亚洲人的研究，所得到的结果也并不相同：最近一项针对我国颅内动脉粥样硬化狭窄患者进行的研究[9]发现该人群中常见危险因素为异常脂代谢、高血压、高同型半胱氨酸血症，且同时暴露于两个及以上的危险因素更易导致颅内动脉粥样硬化的发生。而一项韩国的大样本研究[10]则发现颅内动脉粥样硬化的危险因素为青年、女性及代谢综合征。这两项研究间的差异可能来源于地域限制及纳入人数的限制，也可能是由于这部分研究所纳入的颅内动脉粥样硬化患者缺少对颅内动脉狭窄病灶性质判断的影像学检查，导致部分非动脉粥样硬化性狭窄的患者混杂其中。但目前多个研究都发现了代谢综合征[11,12]与颅内动脉粥样硬化的相关性，在巴塞罗纳无症状性颅内动脉粥样硬化的研究[13]中不仅观察到了颅内动脉粥样硬化与糖尿病和代谢综合征之间的相关性，还提出在无症状的颅内动脉粥样硬化患者中，早期的胰岛素抵抗可能是其发病机制中的一个重要环节。一项基础研究[14]也证实了这一种可能性：部分糖尿病患者由于存在胰岛素抵抗导致血管内皮粘附因子-1的表达增加，进而炎性细胞浸润，使其对颅内动脉粥样硬化的易感性增加。DonghuaMi等[15]还发现合并有代谢综合征的症状性颅内动脉粥样硬化性患者1年卒中复发率要高于无代谢综合征者，但由于缺乏大样本的观察研究，目前还不能将其作为预测卒中复发的指标。
从发病机制上，颅内动脉粥样硬化的发病机制研究较多集中于颅内动脉粥样硬化导致缺血性卒中的机制研究，而由于动脉粥样硬化的发病过程复杂，且人的颅内动脉粥样硬化病灶取材较难，目前的研究多集中于尸检、体外培养和动物造模，其与人的活体存在一定的差异，均是导致对颅内动脉粥样硬化机制研究较为困难的原因。目前一些学者[16]认为颅内动脉粥样硬化具有两个特点：其一，动脉粥样硬化常由胆固醇沉积及炎性反应造成，其二，血管内皮功能障碍促使血管硬化。JungKH等[17]也认为血管内皮功能异常是造成颅内及颅外动脉粥样硬化的重要发病机制，其中血管内皮激活而导致斑块不稳定是颅外动脉粥样硬化的发病机制，而颅内动脉粥样硬化的发病机制则是血管内皮的衰老凋亡。血管内皮障碍可能与血管内皮一氧化氮减少相关，非对称性二甲基精氨酸作为一种内源性的血管内皮抑制因子，其与无症状的颅内动脉粥样硬化患者的相关性已在研究中得到证实。而氧化应激亦可通过减少一氧化氮的生成和增加一氧化氮的降解促使血管内皮功能发生障碍，代谢综合征的患者可能正是由于对氧化应激的易感性增加而更易于出现血管内皮功能障碍，进而发生颅内动脉粥样硬化[18]。此外磷酸二酯酶抑制剂如西洛他唑通过增强一氧化氮信号传导通路的作用从而抑制血管内皮功能障碍的发展，是其预防颅内动脉粥样硬化患者卒中发作的机制之一，间接验证了颅内动脉粥样硬化与血管内皮功能障碍间的相关性。也有学者[19]将颅内动脉粥样硬化的发病过程总结为慢性病程和急性病程，其中慢性病程包括血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块形成，急性病程主要包括血栓形成的过程，这可能正是颅内动脉粥样硬化从发生、发展到导致急性卒中的疾病过程的反映。但目前对于针对颅内动脉粥样硬化本身的发病机制仍不明确。
（二）非动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的病因研究
对于无明显动脉粥样硬化证据的青年女性颅内动脉狭窄患者，中枢神经系统血管炎可能是导致颅内血管狭窄的病因，尤其是对病程中出现头痛或合并有自身免疫性疾病和血液炎性指标升高的患者更应注意这种病因的可能性。中枢神经系统血管炎的病理活检主要呈淋巴细胞浸润性炎症[20]及肉芽肿性及坏死性血管炎[21]的表现。Moyamoya病作为累及多条血管狭窄甚至闭塞的疾病也是导致颅内动脉狭窄的原因，在病情初期可能表现为颅内动脉的狭窄，可为对称或不对称，目前多数研究[22-24]认为Moyamoya病的病因主要与基因相关，但近期我国发现甲状腺疾病[25]亦可以导致Moyamoya病的发生，另一项针对于中国西部Moyamoya病患者的研究[26]发现，在合并有自身免疫性疾病的患者中Moyamoya病的发病率更高，而这种现象也曾在国外的研究中被发现[27]，但目前对Moyamoya病的发病机制意见仍未完全统一。此外，血管肌纤维发育不良也可累及脑血管，一般多累及颅外动脉，仅有少数儿童患者累及颅内动脉[28]。
二、颅内动脉狭窄的诊断
颅内动脉狭窄的诊断主要依靠影像学，包括经颅多普勒超声(TCD)、CTA、MRA及DSA等多种血管评价手段，TCD和MRA虽然无创且具有较高的阴性预测值，但阳性预测值较低[29]，因此DSA仍为目前诊断颅内动脉狭窄的金标准。但由于上述影像学检查仅对颅内动脉的管腔成像，虽可评价血管管径大小，但对于血管狭窄的性质无法进行判断，故在对颅内动脉狭窄的病因学诊断上存在一定的缺陷。高分辨核磁是目前已应用于临床的颅内动脉管壁成像技术，其通过对动脉狭窄处的管壁成像，判断狭窄病灶性质，对于鉴别动脉粥样硬化性狭窄和Moyamoya病有较高的阳性率[30]。Gao等[31]通过对合并颅内动脉粥样硬化的急性脑卒中患者进行高分辨核磁扫描，将其细分为颅内大动脉粥样硬化性闭塞、穿支动脉疾病及动脉到动脉栓塞三种类型，为脑梗死的病因学研究提供了新的思路，尤其是对未合并典型动脉粥样硬化危险因素的青年患者，高分辨核磁对病因诊断的意义更大[32]。Ryu等[33]通过对症状性和无症状性颅内动脉粥样硬化性动脉狭窄患者进行高分辨核磁的扫描发现两者间的影像学表现也存在一定的差异：无症状性颅内动脉粥样硬化表现为负性重构，而症状性颅内动脉粥样硬化的血管表现为正性重构，为无症状性颅内动脉粥样硬化的研究提供了形态学证据。同时斑块成像可以对斑块的成分性质进行分析，并通过观察纤维帽的完整性、有无斑块内出血等评估动脉粥样硬化斑块的稳定性[34]。高分辨核磁不仅对不同病因的颅内动脉狭窄进行鉴别，也在颅内动脉粥样硬化的不同临床表现和不同卒中复发风险层面进行了区分。但目前高分辨核磁对于已经闭塞的血管性质的判断仍有缺陷，需进一步研究。除此之外，也有学者[35]提出脑梗死后急性期内进行MRA的复查有助于判断脑梗死是否是颅内动脉粥样硬化所致，但其敏感度和特异度较高分辨核磁低，仅可作为临床参考，且此方法需考虑患者的经济情况及依从性，从临床可行性及卫生经济学角度仍有待商榷。
除了影像学的诊断方法外，对于颅内动脉狭窄血清学标记物的研究也取得了一定的进展。microRNA作为在转录后水平调控基因表达的小片段RNA，具有在外周血中广泛存在和相对稳定的特点，并且随着近几年对microRNA与缺血性脑血管病和动脉粥样硬化的研究地逐步进展，研究者们发现其作为脑血管病血清学标志物的潜在可能。Tan等[36]通过对缺血性卒中患者的外周血进行microRNA谱的检测发现不同TOAST分型的患者中存在microRNA谱表达的差异，从转录后水平揭示了不同病因的脑血管病患者的差异。同时在Chen等[37]所做的基础研究中也发现，稳定性不同的斑块所表达的microRNA也不相同，这在易于取材的颈动脉内膜斑块中也得到了验证[38]。但目前对microRNA的研究还多局限于基础实验和临床观察研究方面，仍未将其作为诊断方法用于颅内动脉狭窄的诊断中。除此之外，其他用于颅内动脉狭窄的血清学标志物如IL-6[39]、hs-CRP[40]、甲状腺自身抗体[41]等均因研究结果不统一或缺乏大样本研究证实而未应用于临床。
三、结论
综上所述，目前各项对颅内动脉狭窄的危险因素的研究尚未得到统一结论，其原因可能是以往研究未对颅内动脉狭窄中的各个亚型进行区分，而不同的原因所致的颅内动脉狭窄的危险因素各异，如一些研究得到颅内动脉粥样硬化好发于青年女性的结果，由于其颅内动脉粥样硬化的诊断未经高分辨核磁的证实，故可能将部分因中枢神经系统血管炎等疾病导致的非动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄混入其中而使结论出现一定误差。随着高分辨核磁技术的发展和普及，颅内动脉狭窄的诊断不仅应强调狭窄程度的判断，还应具备借高分辨核磁管壁成像所获得的颅内动脉狭窄性质的诊断，这不仅有利于指导后续治疗，也对病因及危险因素的观察研究有利，因此细化颅内动脉狭窄的病因诊断对于临床诊疗及研究均具有重要意义。对于血清学标志物的研究，虽然目前对microRNA已有较多研究，但microRNA受个体差异的影响程度仍未被完全探知，而其他血清学标志物也因其易受多种疾病的影响导致其特异性较低，在临床试验中的重复性较差，因此距离其应用于临床应用仍有一段较长的时间。
参考文献（略）
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