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TUhjnbcbe - 2021/6/8 13:55:00

T细胞耗竭与免疫检查点抑制剂

T细胞耗竭的发现

LCMVlymphocyticchorioconingitisvirus淋巴细胞性脉络丛胞膜炎病*

CD4+/+(30天)——病*清除——4-6周——

üNP-CD8Tcell消失

üGP33-CD8Tcell保留(有活性)

CD4-/-(30天)——慢性感染——4-6周

üNP-CD8Tcell消失

üGP33-CD8Tcell保留(无活性)

有增殖及TCR识别能力,但无杀伤功能

T细胞耗竭(Tcellexhaustion)

◆在慢性感染和癌症中,T细胞暴露于持久性抗原和/或炎症信号。这种情况通常与T细胞功能的恶化有关:一种称为“耗竭”的状态。耗竭状态的T细胞失去强大的细胞*性杀伤功能。T细胞耗竭通常与持续感染和肿瘤的无效控制有关。

◆许多研究表明,人类T细胞耗竭的逆转是抗肿瘤作用的病因机制,这种现象在许多接受阻断PD1途径的药物的患者中可见。T细胞耗竭是可逆的,这一理论的发现为免疫疗法的应用提供了巨大的临床价值。

T细胞耗竭的形成

功能性记忆T细胞和耗竭性T细胞的差别

T细胞耗竭的分子机制—细胞与细胞间的信号

l持续的抗原暴露(Persistentantigenexposure)

慢性而持续的抗原暴露是导致T细胞耗竭的重要因素。一方面持续的抗原暴露会导致TCR介导的下游NFAT信号通路改变;另一方面,持续的抗原暴露也会导致PD1上调。

l抑制性/刺激性受体异常表达(AberrantCo-stimulatory-and/orco-inhibitorysignals)

PD1,CTLA4,LAG3等抑制性受体高表达;TNFR等共刺激受体低表达都是造成T细胞耗竭的重要因素。

注意:单独的PD1高表达并不一定代表T细胞耗竭,而多个抑制性受体高表达往往预示T细胞耗竭。

T细胞耗竭的分子机制—可溶性细胞因子

l免疫抑制性细胞因子(Immunosuppressivecytokines)

IL-10:IL-10可能通过STAT3介导的下游信号通路诱发T细胞耗竭。中和IL-10可增强PD1抗体的治疗效果。

TGFβ:TGFβ可通过SMAD信号通路诱发T细胞耗竭。

l炎症性细胞因子(Inflammatorycytokines)

IFNs:研究发现虽然IFNa/β在急性感染期对病*的清除至关重要,但在慢性持续性感染所形成的炎性环境中IFNa/β可以上调免疫抑制分子IL-10,PD1,IDO等表达,进而诱发T细胞耗竭。

T细胞耗竭的分子机制—组织和微环境

l调节性细胞(Regulatorycells)

调节性T细胞(Tregs):Treg细胞可能通过调节PD1信号通路或分泌lL-10,TGFβ等抑制性细胞因子诱发T细胞耗竭。

骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs),调节性抗原呈递细胞(RegulatoryAPCs),自然杀伤细胞(NKs)等

l氧气,pH,营养物质等感应信号(Oxygen.pHandnutrientlevelssensingsignals)

Hippel-Lindautumoursuppressor(VHL,hypoxia-induciblefactor(HIF)等环境感应信号通路都参与调控了T细胞耗竭。

免疫检查点(Immunecheckpoint)

l免疫检查点(checkpoint)是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,它们对防止自身免疫作用的发生起着重要作用。在免疫系统活化时能够及时“刹车”,使免疫系统的活化保持在正常的范围之内。

l免疫检查点分子的表达和功能异常可能导致很多疾病的发生,也是T细胞耗竭的重要诱导因素之一。

l免疫检查点抑制剂就是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物,其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用,从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。

与T细胞耗竭有关的免疫检查点分子途径

多种细胞途径参与免疫检查点调控

PD1/PD-L1调控T细胞耗竭的作用机制

l拮抗TCR信号通路

l降低T细胞的生存、增殖及代谢

l改变下游转录调控信号通路

l阻碍T细胞与抗原呈递细胞的结合

逆转肿瘤诱导的T细胞耗竭的策略

免疫检查点抑制剂

靶向共刺激受体的激动性抗体

靶向CD4Th细胞的共刺激受体的激动性抗体

靶向溶解性细胞因子的抗体

靶向Treg细胞的的抗体

靶向T细胞代谢检查点的抑制剂

癌症免疫治疗的关键及展望

l明确诱发T细胞耗竭的具体分子机制及个体化差异

l开发预测及监控肿瘤免疫治疗效果的生物标志物

l针对不同病人群体设计个性化的免疫治疗药物组合及方案

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