导读
脑转移（BM）是最常见的中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤相关疾病，并且与患者预后不良有关。近年来，NGS技术的发展和基因组病因学的研究进展为非小细胞肺癌（NSCLC）提供了更多的个性化治疗方案。然而，约30.0%-50.0%的NSCLC患者最终发生脑转移，多数药物无法高效通过血脑屏障（BBB），脑转移患者的治疗选择仍然有限。因此，针对性了解肺癌脑转移风险增加的分子机制，对于探寻治疗靶点和制定有效的临床干预措施至关重要。
近日，中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队利用世和基因泛实体瘤大panel检测，对61例NSCLC的配对肺部原发灶和脑部转移灶组织样本进行靶向深度测序，系统性地比较了原发灶和转移灶之间的基因组复杂性和异质性，揭示了肺癌脑转移的重要分子机制。相关成果在国际知名期刊Cancer（IF=6.）上发表。
主要内容
该研究入组了61例中国NSCLC患者，其中50例（82%）为肺腺癌；25例（41%）患者初次诊断为BM（同时组），36例（59%）患者手术切除原发肿瘤后在疾病过程中发展为BM（异时组），具体的患者特征详见表1。研究发现EGFR、KRAS、TP53、ALK等主要驱动基因的突变在肺部原发灶和脑部转移灶之间有很高的一致性（80%）；不同的是，脑转移灶相比肺原发灶具有更高的基因组不稳定性，且细胞周期调节因子和PI3K信号通路异常在脑转移灶中更为富集，表明PI3K信号传导能够显著增加NSCLC的脑转移风险。这些结果提示脑部病灶基因组的独特变化可作为预后标志物以及治疗NSCLC脑转移患者的潜在靶点。
表1患者临床特征总览
1、肺部原发灶和脑部转移灶的突变一致性和差异性分析
通过世和基因大panel靶向基因测序，发现EGFR、KRAS和TP53是肺部原发灶和脑部转移灶中突变频率最高的三个基因。42例（69%）患者中检测出了重要驱动基因如EGFR、KRAS、TP53、PIK3CA的突变以及ALK基因的重排。EGFR、KRAS、TP53和ALK等主要驱动基因的突变在肺部原发灶和脑部转移灶之间具有很高的一致性（80%）。其中，肺部原发灶和脑部转移灶之间，EGFR19Del和LR的一致性分别为%（14/14）和71%（5/7），ALK和RET基因重排完全一致，TP53的一致性也达到了83%。此外，KRASG12C是最常见的KRAS激活突变（8/11），肺原发灶和脑转移灶之间的一致性为82%。
在同时组中，脑部病灶相比于肺部病灶有更多的肿瘤特有突变（p=0.04）；而不论是同时组还是异时组，脑部病灶中都有更多的CNV变异（p0.05）。总体可见，脑部转移灶比肺部原发灶具有更高的肿瘤突变负荷和基因组不稳定性，提示可能和肺癌脑转移风险有关。
图例NSCLC患者肺原发灶和脑转移灶突变图谱
具体的比较分析发现，48%的患者肺部原发灶中所有突变也出现在匹配的脑转移样本中（图2）。18%（11/61）的肺和脑病灶具有完全相同的突变特征；大约30%（18/61）的患者除了肺原发灶中鉴定的基因突变外，还有脑部特有的基因突变（如患者ID47）；而大约13%（8/61）的患者具有肺原发灶特有的突变（如患者ID09）；28%的患者（17/61）既有共有突变，也有肺和脑部独有的突变（如患者ID42）；还有11%（7/61）的患者肺和脑部病灶具有完全不同的突变（如患者ID48）。
图2肺部原发灶和脑部转移灶突变一致性分析
2、细胞周期调节因子和PI3K通路突变在脑部病灶中更为富集
18例（约30％）患者检测出细胞周期调节因子相关的基因突变；而脑转移灶相比肺原发灶样本具有更多的CDKN2A/2B、CCND1、RB1基因突变（p=0.,图3）；CDKN2A和CDKN2B的拷贝数缺失以及CCND1和CDK4基因的功能缺失性突变也主要发生在脑转移灶中。因此，CCND1/CDK4，CDKN2A/2B和RB1的互补突变可能是与NSCLCBM相关的重要遗传性状。类似的，编码PI3K信号通路基因的变异，包括PIK3CA，PTEN，STK11，RICTOR和NF2，也明显地在25例脑转移灶中富集（p=0.,图3）。15％（9/61）患者中检测出PIK3CA突变，其比例显著高于既往的报道（1-3％的肺癌群体），这些数据提示异常PI3K信号传导可能与BM风险增加有关。
图3细胞周期调节因子和PI3K通路在肺部和脑部病灶中的富集对比
3、PI3K信号通路激活患者具有更短的无脑转移生存时间
携带PI3K信号通路激活突变的8例NSCLC患者（携带PIK3CA、PTEN和STK11突变）比非携带者具有更短的无脑转移生存时间（p0.，图4）。为了评估不同参数的危险概率，研究进行了单变量和多变量Cox比例风险回归分析，在校正基线临床病理学参数（包括年龄、病理分期、组织学类型、吸烟史和治疗史）后，异常的PI3K信号通路激活与较短的无BM生存依然保持显著的相关性。
图4激活的PI3K信号与较短的BM-free生存相关
结论
该项大样本回顾性研究发现了NSCLC肺原发灶与匹配的脑转移灶之间具有很高的突变的一致性，不同的是,脑转移灶比肺原发灶具有更高的肿瘤突变负荷和基因组不稳定性。更为重要的是，该研究还发现PI3K信号通路异常显著增加了NSCLC的脑转移风险，表明PI3K信号传导与NSCLC脑转移风险增加之间具有相关性。这些结果提示未来针对PI3K信号通路的药物可能成为脑转移肿瘤的潜在靶点。
参考资料
HongshengWang,QiuxiangOu,DelanLi,TaoQin,HuaBao,XueHou,KaichengWang,FangWang,QianqianDeng,JianzhongLiang,WeiZheng,XueWu,XiaonanWang,YangW.Shao,YonggaoMou,LikunChen.Cancer..doi:10.2/cncr.
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