作者
杜永星，王成锋（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北医院胰胃外科）
胰腺癌是一种发病隐匿、进展迅速、治疗效果及预后极差的消化道恶性肿瘤。近年来，其发病率和死亡率在全球范围内均呈逐年上升趋势。
据美国癌症协会统计学数据显示，年全美胰腺癌预计新发病例数为例，死亡病例数为例，总体5年生存率仅为9%，位居恶性肿瘤死亡排行第3位[1]。中国国家癌症中心最新统计数据显示，胰腺癌的发病率已经上升至第9位，死亡率位列第6位[2]。
近40年来胰腺癌患者的生存始终没有明显改善，预计会在未来10年内成为癌症中第2大杀手[3]。然而，目前胰腺癌的病因和发生机制仍未完全清楚。近年来，随着胰腺癌流行病学、基因组学、肿瘤微环境、免疫逃逸等方面的研究进展，得以更深刻地理解胰腺癌的生物学特征及其分子机制，为胰腺癌早期诊断和个体化治疗奠定了基础。
1.流行病学研究——揭示
胰腺癌发生的人群分布及危险因素
胰腺癌发病率随着年龄增长而逐渐增加，50岁以下人群比较少见，仅占7%。男性患者略多于女性，且不同国家和地区人群发病率亦不完全相同，这可能与人们生活习惯及当地癌症诊治水平有关。
世界上发病率最高的地区是欧洲和北美洲，年龄标准化率分别为7.7/和7.6/，而发病率最低的地区为非洲和中亚，前者年龄标准化率仅为2.2/，后者甚至小于2.0/[4]。
目前明确已知的与胰腺癌发病明显相关的危险因素包括吸烟、肥胖、活动量少和饮食习惯[5]，其中吸烟是最重要的环境因素，其人群归因危险度约为25%。已有数项前瞻性研究表明，红肉和动物脂肪摄入与胰腺癌患病风险呈正相关[6]，而食用水果、蔬菜和叶酸则与胰腺癌患病风险呈负相关[7]。有关补充维生素D与胰腺癌患病风险之间的相关性目前仍没有统一的结论[8]。临床上已被证实的与胰腺癌发病相关的危险因素主要包括新发糖尿病、慢性胰腺炎及遗传或获得性癌症易感基因突变的家族综合征。大约10%胰腺癌患者具有遗传基础，已有研究表明患有遗传性胰腺炎、Peutz-Jeghers综合征、家族性恶性黑色素瘤及其他遗传性肿瘤疾病的患者，其胰腺癌患病风险亦将显著增加[9]。
因此，对于具有上述遗传性家族综合征的胰腺癌患者推荐进行遗传咨询和遗传突变检测。国际胰腺癌筛查研究组亦将这类人群列为胰腺癌高危人群推荐开展早期筛查研究。
最近，一项大规模前瞻性队列研究证实短期或长期使用阿司匹林或非甾体抗炎药与将来胰腺癌患病风险之间没有相关性[10]。同样地，使用他汀类药物和二甲双胍亦不会降低胰腺癌的患病风险[11]。此外，有中等质量证据等级的研究支持乙型和丙型肝炎病*及幽门螺杆菌等慢性感染与胰腺癌发病之间有微弱的相关性[12]，但尚需高质量等级的研究结果验证。
2.基因组学研究——阐释胰腺癌
发生的分子生物学过程及内在机制
肿瘤发生和进展是一个复杂的分子生物学过程，随着人类基因组计划的完成，基因测序技术取得了突飞猛进的发展，推动了“大数据”时代的来临，为揭示肿瘤发生和演进的分子机制奠定了基础。
已有研究表明胰腺癌发生发展过程中伴随着大量的基因突变，其中主要的高频突变基因包括K-ras、TP53、CDKN2A和SMAD4。分子病理学研究和广泛的基因组分析已经建立了胰腺癌进展的分子模型，并在癌前病变胰腺导管上皮内瘤变中得以鉴定。90%以上胰腺上皮内瘤变病例具有K-ras突变[13]，且随着胰腺导管上皮内瘤变级别的发展TP53、CDKN2A和SMAD4等肿瘤抑制基因的突变失活频率逐渐增加，提示K-ras突变是胰腺癌发生的起始事件，而后续的基因突变是肿瘤发生和进展的加速事件[14]，该结论在遗传工程改造的转基因小鼠模型中亦得到了证实[15]。
二代测序技术的应用使得近十余年来胰腺癌的遗传学研究取得了显著的进步。JONES等[16]利用全基因组测序技术率先揭示了胰腺癌中遗传性基因突变的“全景”，不仅进一步证实了胰腺癌细胞存在高突变率基因，同时还发现了一些之前未受