韩宝惠
医院呼吸科主任、GCP主任
国务院特殊津贴获得者
CSCO血管靶向专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
亚太生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行院长
上海市医师学会呼吸分会副会长
年仍然是肺癌治疗领域丰收的一年。新的治疗药物、治疗策略、治疗手段层出不全，为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗提供了更多的选择。本文就今年晚期NSCLC患者靶向治疗领域进行盘点，以飨读者。1
新药物——创新药物助力新选择
1.EGFR通路
在EGFR这条通路，奥希替尼是目前唯一获批上市的三代EGFR-TKI类药物，无论是一线治疗还是后线治疗携带TM突变的患者均获得优先推荐。今年公布的几款新的三代TKI有望打破奥希替尼的垄断。Lazertinib是一款高选择性的三代TKI，与奥希替尼相比，其对突变型EGFR的阻断更加彻底且对野生型EGFR亲和性更小，因此理论上，该药具有更好的安全性和疗效。动物实验同时提示，该药对颅脑转移病灶的治疗更加高效。近期公布的一项I/II期临床研究率先对该药进行剂量爬坡，从20mg，每日一次直至mg，每日一次。研究推荐的后续治疗剂量为mg，每日一次，总体ORR达到54%，TM突变阳性患者，其PFS为9.7个月，而阴性患者也获得了5.4个月的PFS时间。在爬坡过程中，未出现剂量限制性不良反应，治疗相关的3级及以上不良反应发生率仅为3%，显示了该药良好的抗肿瘤活性及安全性，是一款极有前景的三代TKI类药物。另一款国产三代TKI类药物——奥美替尼治疗TM突变阳性患者的疗效及安全性的II期临床研究也在今年世界肺癌大会(WCLC)上公布。初步结果显示，奥美替尼的ORR达68.4%，中位治疗持续时间9.5个月。除了奥美替尼外，另外一款国产三代EGFR-TKI类药物——艾氟替尼，也在今年ESMO大会上公布了其剂量爬坡和扩展试验的初步数据。在剂量扩展队列的例患者中，独立评审委员会评估的ORR达到76.7%，在IIb期临床试验中，接受标准剂量(80mg，口服，每日一次)治疗患者的ORR与剂量扩展阶段的ORR高度一致，为77.8%，其能否在数值上超越奥希替尼值得期待。2、ALK及ROS1通路
在ALK这条通路，国产创新药物恩沙替尼有望为患者带来新的治疗选择。前期研究显示，恩沙替尼阻断ALK激酶域的作用超过克唑替尼10倍，且可以阻断F和CY等参与二代药物耐药的突变。近期公布的II期临床研究探索了恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的疗效及安全性。数据显示，尽管有62%的患者基线存在脑转移，但恩沙替尼治疗这部分患者的ORR、DCR及PFS分别为52%、93%和9.6个月。在颅脑转移方面，恩沙替尼的表现同样令人期待，其颅内ORR达到70%。针对LM、CY、FL/V、GR或G几种不同的点突变，恩沙替尼的ORR分别为25%(3/12)、71%(5/7)、71%(5/7)、33%(2/6)和67%(4/6)。几款经典的二代ALK-TKI同样有新的数据更新。今年ASCO年会公布了Brigatinib在重度治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效。入组的例患者中位接受了3种不同的治疗方案，其中包括至少2种ALK-TKIs(其中一种为克唑替尼)治疗。尽管在Brigatinib治疗前，74.5%的患者已经存在中枢神经系统转移，其中8.8%的患者存在癌性脑膜炎，但Brigatinib仍然显示了一定的疗效。其中位治疗持续时间和中位PFS分别为6.7个月(95%CI：0.06～20.7个月)和6.6个月(95%CI：4.8～9.9个月)。在91例可评估的患者中，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。从Brigatinib治疗开始的OS为17.2个月(95%CI：11.0～未达到)。全组患者从诊断开始的OS为75.3个月。面对众多ALK-TKIs，如何实现最优化的排兵布阵，或许今年WCLC上的一项大样本真实世界研究可以给我们一些线索和启示。这项大型研究共纳入例接受ALK-TKI治疗的患者，分别有例和例患者一线接受克唑替尼和阿来替尼治疗，其中例接受一线克唑替尼进展的患者后线接受了阿来替尼的治疗。序贯组TTF时间显著优于一线阿来替尼组(34.4vs27.2个月,HR=0.,95%CI：0.～0.;P=0.)。但两组之间的OS无差异(88.4个月vs.未达到;HR=1.,95%CI：0.～1.;P=0.)。但就全组人群(包括一线克唑替尼治疗进展后，后线应用其他二/三代药物的患者)来说，克唑替尼组的OS较差(53.6个月vs未达到,HR=1.,95%CI：1.～2.;P0.)。这就提示我们克唑替尼序贯阿来替尼较一线使用阿来替尼有更好的TTF，但两组的OS无差异；但如果克唑替尼序贯其他二代/三代药物，与一线阿来替尼相比，其OS更差。这为ALK-TKIs的合理排兵布阵提供了重要的循证医学依据。由于AKL及ROS1在酪氨酸激酶域的分子结构上存在高度的一致性，部分针对ALK重排的药物同样可以治疗ROS1重排的患者。今年ESMO年会上，我国学者公布了一款针对ALK及ROS1双靶点的药物——WX-的I期剂量爬坡及扩展阶段的数据。46例ALK+NSCLC患者的ORR为63.0%，其中21例初治患者的ORR为81.0%，经克唑替尼治疗患者的ORR为40.0%，10例ROS1阳性患者的ORR为30%。劳拉替尼作为唯一一款上市的三代ALK/ROS1-TKI，既往多数研究的数据均集中在ALK这条通路，近期的一项研究公布了这款药物治疗ROS1阳性的晚期NSCLC患者的单臂、I-II期临床研究。这项研究共纳入69例ROS1阳性患者，21例初治患者的ORR为62%，中位PFS分别为21.0个月，是目前该领域观察到最长的PFS数据，中位反应持续时间为25.3个月，有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为45%和80%；40例既往仅接受克唑替尼治疗患者的ORR为35%，中位PFS为8.5个月，中位反应持续时间为13.8个月，有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为25%和50%，3度及以上不良反应发生率为49%，其中最常见的不良事件为高甘油三酯血症(19%)和高胆固醇血症(14%)。3、RET通路
RET重排约占晚期NSCLC的1%～2%，目前NCCN指南仅推荐卡博替尼和凡德他尼两款治疗药物，两者的中位PFS仅有5个月左右，且不良反应明显。而Loxo-的出现为这部分患者的治疗带来了重大突破。LIBRETTO-研究是一项I/II期多队列临床试验，经过I期剂量爬坡后，II期推荐治疗剂量设定为mg，口服，每日两次。其中，肺癌队列入组例患者，例经治患者组成首要分析集(PAS集)，无论初治还是经治患者，Loxo-均显示了非常出色的疗效。初治的34例患者中，ORR达到85%。而例经治患者，ORR达到68%，需要格外注意的是，这部分患者中，43.8%的患者既往接受过多靶点药物治疗，22.8%为重度治疗患者(指接受至少3种不同治疗)。经过中位9.6个月的随访，33例患者出现进展，中位PFS达到18.4个月，而中位反应持续时间达到20.3个月。更重要的是，Loxo-安全性良好，严重不良反应发生率不到30%，因不良反应导致停药的患者不到2%。如此一款高效、低*的新一代RET-TKI，其长期疗效值得期待。今年ASCO年会公布了另外一款针对RET重排的药物——BLU-的疗效及安全性的数据。这项剂量爬坡及队列扩展试验共入组79例患者(21例为剂量爬坡，58例为剂量扩展)，其中30例接受推荐剂量治疗的患者，ORR达到60%，且ORR与既往治疗及融合类型无关，仅有3%的患者因治疗导致的不良反应停药，与Loxo-一样，BLU-的前景同样值得期待。除了上述两款药物外，对其他针对RET重排这一靶点的TKI类药物的疗效同样进行了探索。乐伐替尼是一款针对VEGFR1-3、FGFR1-4及RET的多靶点药物，在一项纳入25例携带RET重排患者的单臂、开放标签、II期研究中，患者总体ORR仅为16%，中位PFS仅有7.3个月。高达92%的患者出现3度及以上不良反应，其中24%的患者因不良反应导致治疗终止，因此这款药物在临床的应用前景尚未可知。4、KRAS通路
KRAS基因是发现较早的驱动突变，但针对这一靶点始终缺乏相应的靶向治疗药物，这一领域的进展也相对较为缓慢。今年ASCO年会上公布了一项多西他赛联合MET抑制剂——曲美替尼治疗这部分患者的疗效及安全性。这项研究共纳入54例(19例G12C,9例G12D,9例G12A)一线/二线治疗进展后的患者，全组的ORR、PFS及OS分别为33.0%、4.1个月及11.1个月，携带G12C突变的患者其ORR、PFS和OS分别为26%、3.3个月及8.8个月；携带非G12C突变的患者分别为37%、4.1个月及16.3个月，但需要注意的是，其中1例患者因治疗相关的不良反应导致死亡，因此这一治疗策略未来前景如何尚需要进一步探索。针对KRASG12C的新型靶向药物——AMG的I期临床研究今年在WCLC公布，在携带KRASG12C突变患者的I期篮子研究中，有34名携带这一突变的NSCLC患者。基于前期的临床研究，II期推荐给药剂量为mg的每日口服剂量，13名接受目标剂量治疗的NSCLC患者的ORR为54%，DCR更是达到%，因此该药能否打破KRASG12C不可成药的观点，令人期待。5、其他通路
MET基因高水平扩增及14号外显子点突变是近年逐渐引起重视的新靶点，目前仅有克唑替尼获得NCCN指南推荐用以治疗这部分患者。今年ASCO公布了一款新型MET抑制剂——Tepotinib在携带MET第14号外显子跳跃突变患者中的疗效。这项单臂、II期临床研究计划纳入超过例患者，首次分析时已经入组85例患者，独立委员会评估的ORR为41.5%，中位治疗持续时间达到12.4个月；另外一款针对MET第14号外显子跳跃突变及高水平扩增的TKI类药物——Capmatinib，同样显示了较好的疗效。在这项多队列研究中，研究者探索了经治和初治的MET14外显子跳跃突变患者的疗效，经治和初治分别入组69例和28例患者。初步结果显示，对于mg，口服，每日两次治疗剂量的Capmatinib，经治患者的ORR、PFS分别为39.1%和5.4个月，初治患者的ORR和PFS分别为71.4%和9.1个月，显示出了较好的治疗效果。EGFR第20号外显子突变被认为是这条通路治疗的“老大难”问题，该突变对目前已经上市的第一/二/三代TKI类药物均耐药，细胞*类药物仍然是这部分患者的首选治疗。今年ASCO年会公布的TAK-研究有可能打破这一尴尬局面。在一项开放标签的Ⅰ/II期多中心临床研究中，TAK-的推荐II期治疗剂量为mg，每日一次，28例接受了标准剂量治疗患者的ORR和DCR分别为54%和89%，10.7%的患者因治疗相关的不良反应导致停药。6、抗体耦合药物
今年ASCO年会公布了一款针对EGFR和MET的双抗体药物——JNJ治疗携带20外显子插入和三代TKI耐药的患者的疗效，纳入的例患者的总体ORR达到28%。3度以上不良反应发生率为34%。从初步数据来看，这款药物具有一定的应用前景；而另外一项研究则探索了针对HER3的单克隆抗体偶联药物——U3-治疗第一/二代TKI耐药的晚期肺癌患者，可供评估的13例患者中，DCR率达到了%，3度及以上不良反应发生率为27%左右，考虑到样本量较小，因此其疗效及安全性需要谨慎对待。2
新选择——联合治疗策略提供治疗新选择
1、联合血管靶向
今年ESMO年会公布了FLAURA研究最终的OS数据，一线应用奥希替尼为患者带来了38.6个月的OS，优于一代药物的31.8个月。除了将三代药物前移至一线应用外，一代药物为基础的联合应用同样可以给患者带来获益。尽管以一代TKI为基础的联合治疗理念并不新颖，但今年有多项相关的结果发表，为患者接受联合治疗提供了更为充分的循证医学依据和治疗的新选择。前期JO研究通过一项II期临床研究发现，厄洛替尼基础上联合贝伐单抗可以给患者带来PFS的获益，但年ASCO公布的数据发现，两组之间的OS均为47个月左右，无统计学差异，与之设计相似的NEJ-研究则在更大的样本量基础上进行了III期临床验证。中位随访时间12.4个月后，联合组和单药组的PFS分别为16.9个月和13.3个月，差异有统计学意义(HR=0.,95%CI：0.～0.;P=0.)。联合治疗组和单药治疗组分别有98例(88%)和53例(46%)例患者出现了3级及以上不良反应，但OS尚不成熟。除了联合贝伐单抗外，另外一款针对VEGFR2的单克隆抗体——雷莫芦单抗联合一代TKI药物的疗效及安全性研究同样令人振奋。这项III期研究中，联合雷莫芦单克隆抗体组的PFS达到19.4个月，是目前与血管靶向联合获得的最长的数据，而对照组PFS为12.4个月(HR=0.59,95%CI：0.46～0.76,P＜0.)，差异具有统计学意义。其中，19del和21LR突变的患者接受联合治疗的PFS分别为19.6个月19.4个月，均优于单纯靶向治疗组的12.5个月和11.2个月，其他预设的亚组中，联合治疗均显示出了获益或获益趋势。安罗替尼是一款国产多靶点抗血管生成药物，其单药三线治疗填补了这一领域的空白。今年WCLC公布了以安罗替尼为基础的联合治疗的多队列、探索性研究。在联合厄洛替尼组，初步结果显示，患者的ORR达到88.2%，DCR达到%，而在驱动基因突变阴性组，安罗替尼与信迪利单抗联合治疗的ORR和DCR分别达到了72.7%和%，6个月的PFS率达到93.8%，显示了这一治疗策略良好的短期疗效，目前II期临床研究正在进行中(NCT)。2、联合化疗
除联合血管靶向治疗外，联合化疗同样给患者带来了生存获益。近期的一项研究提示，吉非替尼的基础上联合培美曲塞+卡铂，显示了更好的ORR(75.3%vs62.5%,P=0.01)和缓解深度(-56.4%vs.43.5%,P=0.)，且PFS在数值上几乎翻倍(16个月vs8.0个月，HR=0.51,95%CI：0.39-0.66,P＜0.01)，联合组和单药组分别有66例和例患者出现第二次疾病进展(PFS2)，两组PFS2的时间分别为23.0个月和14.0个月(HR=0.69;95%CI：0.53-0.92;P＜0.)，尽管OS数据尚未成熟，但两组的生存曲线呈现显著的分离趋势。近期公布的NEJ研究则提供了更加详实的数据，结果显示，联合治疗组的PFS为20.9个月，优于单药治疗组11.2个月，差异有统计学意义(HR=0.49;95%CI：0.39-0.62)，中位治疗持续时间同样在联合治疗组更优(22.4vs11.6个月)。更重要的是，在这项研究中，联合治疗策略将患者的PFS转化为OS的获益，疾病进展后，吉非替尼单药组有77.4%的患者接受了铂类药物为基础的治疗，单药组和联合组分别有23.3%和21.8%的患者在后续治疗过程中接受了奥希替尼治疗。两组中位生存时间分别为50.9个月和38.8个月(HR=0.72,95%CI：0.55-0.95,P=0.)，这几乎是目前在EGFR这条通路获得的最长的OS时间。3、其他联合策略
由于二代药物本身*性较大，因此联合治疗很难以二代药物为基础。而安全性最好的三代药物一线联合化疗会带来怎样的结果呢？目前，FLAURA2(NCT)研究正在探索这一“超豪华”方案的疗效及安全性，研究已经于今年7月份开始入组。除了与化疗、血管靶向等药物的联合外，与其他治疗药物的联合同样有所进展。在一项前瞻性、随机、II期临床研究，研究者探索了一代/二代EGFR-TKI联合二甲双胍的疗效及安全性，结果显示，联合二甲双胍不管是在ORR(71.0%vs54.3%)还是在PFS上(13.1vs9.9个月)均有显著改善，联合治疗可将疾病进展风险降低40%(HR=0.60;95%CI：0.40-0.94;P=0.03)，联合治疗组PFS的获益可以进一步转化为OS的获益(31.7个月vs17.5个月,P=0.02)，探索性分析发现，对联合治疗组而言，LKB1阳性的患者OS更好(未达到vs6.7个月,P=0.)。但这一研究结论与我国学者的研究结果正好相反。医院的研究设计与前述研究基本相似，但主要研究终点设定为1年的PFS率。研究发现，联合治疗组和单药组1年PFS率分别为41.2%和42.9%，ORR分别为66.0%和66.7%，PFS分别为10.3个月和11.4个月，OS分别为22.0个月和27.5个月，差异均无统计学意义。到底是何原因导致了两项相似的研究得出了完全不同的结论目前不得而知。基于这两项完全相反的研究结果，联合二甲双胍能否给患者带来进一步获益需要谨慎对待。理论上来说，联合治疗通过不同机制的抗肿瘤药物累加，实现增效的目的，但并非所有的联合治疗都可以获得预期的结果。今年ASCO公布的阿法替尼联合西妥昔单抗一线治疗携带EGFR敏感突变患者的疗效及安全性研究就遭遇了“滑铁卢”。联合治疗组和单药治疗组中位PFS分别为12.8个月和11.1个月；中位OS分别为未达到和20.8个月，差异均无统计学意义。两组之间治疗相关的不良反应发生率相似，但3度及以上不良反应发生率在联合治疗组更高(50.0%vs37.3%)。因联合治疗组未能显示出疗效的优势，研究在入组例患者后被迫关闭。3
新靶点——新靶点开拓新可能
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是广泛表达于真核细胞的DNA修复蛋白，PARP抑制剂(PARPi)在妇科肿瘤中占有重要地位。如今，这款药物同样试图在肺癌领域开疆拓土。今年ASCO公布了一项探索PARP抑制剂(PARPi)——Talazoparib治疗同源重组修复缺陷(HRRD)基因阳性的转移性肺鳞癌的疗效。遗憾的是，24例首要分析人群的ORR仅为4%，DCR为54%，中位PFS和OS分别为2.4个月和5.2个月。PARPi似乎并不能给这部分患者带来获益。另外一项II期篮子试验则评估了Palbociclib在CDKN2A突变的实体瘤的效果。肺癌队列共入组29例患者，均为多线治疗后无标准治疗选择的肺癌人群，患者PS0～2分，且携带CDKN2A缺失或突变，但不携带RB基因突变，Palbociclib采用口服，每日一次，连续用药3周停药1周的治疗策略。数据显示，1例患者评估为PR，6例患者评估为SD，中位PFS和OS分别为1.98个月和5.15个月。10例患者出现治疗相关的3度及以上不良反应。NRG1融合突变是NSCLC潜在的驱动突变，这种融合突变可激活HER2/HER3通路导致肿瘤发生。一项小样本研究显示，12例晚期患者接受了阿法替尼的治疗，ORR、DCR和PFS分别为18%、36%和3.5个月。除了针对新的靶点进行新药物的研究外，针对新靶点进行联合治疗策略的探索在今年同样有所报告。MM-是一款针对HER-3Heregulin区域的人源化单克隆抗体，一项II期临床研究探索了该药与多西他赛联合二线治疗晚期NSCLC疗效的安全性。从初步的疗效来看，联合治疗组的ORR、PFS及OS分别为19.7%、3.0个月及7.9个月，与多西他赛单药组的5.6%、4.0个月及8.4个月比较差异均无统计学意义。因此，针对HER3酪氨酸激酶域的单抗类药物二线与化疗联合应用并未能改善患者的预后，后续的研究也被迫中止。4
新探索——免疫治疗在驱动基因突变阳性患者中的尝试
今年5月份，IMpower-研究公布了其关键亚组的分析结果，这一结果中包括了驱动基因突变阳性的队列。在这一队列中，所有患者均接受过靶向治疗但未接受化疗。在EGFR突变人群中(包括敏感突变及耐药突变)，贝伐+紫衫+卡铂的基础上联合Atezolizumab在数值上有改善患者预后的趋势(HR=0.61,95%CI：0.29～1.28)，尽管无统计学差异，但两组的生存曲线明显分开，贝伐+紫衫+卡铂组的OS为18.7个月，在此基础上联合Atezolizumab的OS尚未达到，且联合Atezolizumab组无论在12个月、18个月和24个月时，OS率均更好；而在携带敏感EGFR突变组，联合Atezolizumab治疗则显示出了统计学的优势(HR=0.31,95%CI：0.11～0.83)。但近期，多项研究均发现，携带EGFR基因突变的患者接受免疫治疗效果更差。因此，免疫治疗在驱动基因阳性患者中的治疗地位尚需要进一步探索。5
新机制——耐药机制新发现
阐明耐药机制是探索针对性治疗策略的前提。针对EGFR及ALK这两条通路的耐药机制研究目前已经相对较多，尤其是在EGFR这条通路，针对后续耐药机制已经形成了相对较为完善的临床管理策略，而针对少见突变接受TKI耐药后的研究则相对不足。今年ASCO年会上，一项入组74例患者的研究探索了MET14外显子跳跃突变患者接受MET-TKI治疗后的耐药机制。在这项研究中，91%的患者接受了克唑替尼作为一线治疗药物，22%的患者的耐药机制仍然依赖于原有信号通路，包括HGF扩增及METDN等突变；44%的患者出现了不依赖于MET突变的耐药机制，包括KRASG13V突变、RASAS突变、MDM2扩增及EGFR扩增等突变类型。而另外一项小样本、探索MET-TKI耐药机制的研究与其形成了数据互补。除了发现KRAS等突变外，该研究还发现，HER2扩增及METDN突变同样可以导致MET-TKI的耐药。这些耐药机制为了解MET-TKI治疗失败的原因提供了重要的理论依据。针对奥希替尼这款三代EGFR-TKI类药物，既往已经有部分研究探索了其耐药机制并发现，CS突变及MET扩增是该药最常见的耐药机制，今年ASCO公布的数据显示，CS突变占奥希替尼耐药谱的15%，其他耐药机制包括YES基因、ERBB2基因和CD基因的扩增等。同时酪氨酸激酶域的LV突变同样参与了奥希替尼的耐药。此外，研究虽然未发现SCLC转化的患者，但与神经内分泌分化有关的基因上调也参与了奥希替尼的耐药。6
液体活检技术在精准治疗中的应用
液体活检技术因其实时、微创等特点备受临床