年2月10日,应金域检验之邀,香港中文大学莫树锦(TonyMok)教授莅临“金域大讲堂”做《靶向治疗与血浆游离DNA检测在肺癌治疗的临床应用和国际研究进展》专题讲座。
以下为演讲精要:
要点一:针对非小细胞肺癌(NSCLC)中非鳞癌亚类(腺癌和大细胞癌),检测EGFR、ALK等已知驱动基因突变来指导靶向治疗已经成为临床的标准路径。
以EGFR基因为例,最有代表性的研究始于TonyMok教授的IPASS研究,结果发表于年的NEJM上。入组患者为ⅢB/Ⅳ肺腺癌患者,与化疗(卡铂/紫杉醇)相比,EGFR突变阳性患者使用EGFRTKI-吉非替尼治疗的客观缓解率为71.2%(47.3%),中位无进展生存期(PFS)为9.8个月(6.4个月);EGFR突变阴性患者使用吉非替尼治疗的客观缓解率仅为1.1%,化疗组为23.5%。除了IPASS研究,国际上还有7项针对EGFR突变的NSCLC患者用EGFRTKI一线治疗的临床试验,如OPTIMAL、LUXLung3等。这些研究都得到了相似的结论:即EGFRTKI一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者,都较化疗显著提高了客观缓解率及延长了患者的中位PFS。
要点二:与肿瘤组织相比,血浆游离DNA检测EGFR基因突变有高敏感性和特异性。
EGFR基因突变检测已有十年历史,但并不是所有符合需求的NSCLC患者都进行了基因检测。即使在美国,也只覆盖了大概64%的NSCLC患者,原因之一是有些患者并没有可用于检测的肿瘤组织,血浆游离DNA则为这些患者带来了曙光。
血浆游离DNA主要来自机体正常组织和炎症组织细胞凋亡所释放,肿瘤组织细胞坏死和凋亡也可释放DNA入血液,即循环肿瘤DNA(ctDNA)。研究发现ctDNA是血液中一群异质的游离肿瘤DNA,携带肿瘤特征性的基因变异。
现在有多种技术手段可对ctDNA进行EGFR基因分型检测。常用的如基于扩增突变阻滞系统(ARMS),代表性商业化试剂盒为罗氏的Cobas和凯杰的Therscreen;还有微滴数字化PCR和BEAMing等基于乳液PCR的技术。无论运用何种技术,最为关键的问题还是与金标准的肿瘤组织检测相比,血液ctDNA对EGFR突变检测的敏感性和特异性如何,以及基于血液EGFR突变结果能否指导临床EGFRTKI药物的治疗。
回答是肯定的。以罗氏的Cobas为例,TonyMok教授的研究结果发表于年的ClincalCancerResearch(CCR)上。与肿瘤组织相比,ctDNA检测EGFR的敏感性为77%,特异性为96%,阳性预测值达93%,阴性预测值为86%,二者总体一致率为88%。血浆EGFR突变阳性的NSCLC患者用厄洛替尼治疗的客观缓解率为74.6%(安慰剂组为19.7%)、中位PFS为13.8个月(安慰剂组为5.9个月);肿瘤组织EGFR突变阳性的NSCLC患者用厄洛替尼治疗的客观缓解率为83.7%(安慰剂组为14.6%)中位PFS为16.8个月(安慰剂为6.9个月)。除此之外,还有非常多的研究应用不同的技术平台,比较血液ctDNA和肿瘤组织检测EGFR基因突变的一致性,这些研究数据均显示血检EGFR基因突变的特异性在85%以上。
值得一提的是,在众多EGFR基因突变当中,TM是比较特殊的一个。EGFRTM突变是晚期NSCLC患者经EGFRTKI(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)治疗后产生获得性耐药主要机制(约占60%)。Osimertinib为第三代EGFR-TKI药物(阿斯利康),其对EGFRTKI耐药并伴随EGFRTM阳性的NSCLC患者的客观缓解率高达71%,PFS为9.6个月,较TM阴性组(2.8个月)明显延长。基于这些研究数据,FDA于年批准Osimertinib用于治疗对EGFRTKI获得性耐药,并且EGFRTM突变阳性的晚期NSCLC患者,用罗氏CobasV2检测EGFRTM作为伴随诊断。
虽然现在的研究结果一致认为血浆EGFRTM检测是敏感的,而且可以作为组织TM检测的补充,但对于用何种方法来进行血浆EGFRTM检测还是很值得考量,这一点与其他EGFR常见敏感突变不同。AURA3的临床研究中使用罗氏Cobas对血浆TM检测的敏感性数据为51%,特异性77%;王洁教授在年PlosOne上的研究显示,应用数字化PCR技术检测ctDNA中EGFRTM突变较ARMS更敏感,且在EGFRTKI治疗后,TM的发生率较治疗前更高。
要点三:血浆游离DNA提供了检测ALK基因激酶结构域区获得性耐药突变的替代方法。
应用免疫组化检测ALK蛋白的表达或应用FISH检测ALK基因重排来指导ALK抑制剂-克唑替尼治疗NSCLC患者是现行标准。ALK基因激酶结构域区突变(常见有LM/GA/GR等)是对ALK抑制剂耐药的主要机制。除了一代ALK抑制剂药物-克唑替尼,还有多种二代ALK抑制剂可用于临床,如Ceritinib、Alectinib等。研究发现这些ALK抑制剂针对不同的ALK耐药突变表现为抑制活性的差异。因此,能够准确地识别这些ALK耐药突变对临床来说就很重要,在无法获得肿瘤组织的情况下,基于血浆游离DNA的完整基因突变谱就可以做到。
要点四:综合驱动基因谱可为肺癌临床提供更多信息。
除了EGFR和ALK基因,NSCLC中有多个其他重要驱动基因可能成为治疗靶点,并且已经有研究证据的支持。现在NCCN对NSCLC的指南中已经建议扩大基因突变检测谱,包括BRAFVE、MET扩增和14外显子的跳跃缺失突变、ROS1重排、RET重排以及HER2扩增和突变。目的是让更多的NSCLC患者可能从现有的靶向治疗药物中受益或有参加临床试验的机会。
莫树锦,香港中文大学肿瘤学系系主任,香港中文大学李树芬医学基金肿瘤学教授。国际肺癌研究学会(IASLC)董事会成员及前任会长,香港肺癌研究组创办人,美国临床肿瘤医学会国际事务委员会主席,临床肿瘤学杂志编辑委员会,医院客座教授,医院荣誉教授等。
莫教授的研究主要集中在生物标记和肺癌分子标靶治疗,研究领域覆盖了癌症新治疗策略的临床开发及应用,个人癌症治疗方法的分子标记,以及在癌症病人的循环肿瘤DNA临床应用。其在国际知名杂志发表二百余篇学术论文,他最近的研究被发表在包括NewEnglandJournalofMedicine,Science,JAMAOncology,LancetandJournalofClinicalOncology,ClinicalCancerResearch在内的顶级文献中。他也参与了多个编辑委员会以及教科书的编写工作。
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来源:“金域检验”