本文刊登于《世界临床药物》年第2期
肺癌是世界范围内致死率最高的肿瘤之一。据报道我国肺癌发病率和死亡率均位于恶性肿瘤首位，年我国约78.7万例新发肺癌病例，发病率为57.26/10万，死亡率为45.87/10万[1]。
肺癌中约85%为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)，其中表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变是东亚人群中NSCLC最常见的基因突变，发生率为30%～40%[2-3]。对于这部分患者，使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI)是一线标准治疗方案，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼以及阿法替尼等。
奥希替尼
甲磺酸奥希替尼片（以下简称奥希替尼）是全球首个获批上市的、唯一获批一线治疗适应证的第三代EGFR-TKI靶向治疗药物，具有中枢神经系统活性，能够选择性抑制EGFR敏感突变和TM突变，同时对EGFR野生型细胞作用较弱，减少了相关不良反应的发生[4]。临床研究显示，奥希替尼不仅能够显著延长患者中位无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)[5-6]，也是唯一被证实可有效延长总生存期(overallsurvival，OS)的EGFR-TKI[7]，疗效获益显著，受国内外权威指南一致推荐[8-10]。年奥希替尼通过我国国家医保药品准入谈判，作为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗药物被纳入国家医保药品目录[11]。
与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼相比，奥希替尼用于EGFR＋的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗更具成本效用。
本研究根据最新临床指南建议，从卫生服务支付方角度，基于最新的临床效果证据，构建成本效用分析的分区生存模型，评估奥希替尼用于一线治疗有EGFR＋局部晚期或转移性NSCLC患者的成本效用，为相关决策提供依据。
01资料与方法
1.1研究对象
本研究的目标人群是晚期NSCLC患者EGFR检测呈阳性且第一次使用EGFR-TKI药物治疗的人群。对照方案为目前国内临床上用于EGFR＋的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线标准治疗方案，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼。
1.2资料来源
相关药品的疗效数据及后续治疗方案来源于临床多中心、随机、对照、双盲的FLAURA试验[12]，由于缺少阿法替尼、埃克替尼与奥希替尼的头对头临床效果数据，本研究假定阿法替尼和埃克替尼均具有与吉非替尼/厄洛替尼相同的疗效。不同药品治疗后，不良反应的发生率、不同健康状态的健康效用值以及不良反应对健康效用的影响值来源于国内外文献。不同药品价格来自国家医保谈判价格、招采挂网或带量采购价格。
本研究通过专家咨询，获得晚期NSCLC患者PFS及疾病进展期(progressivedisease，PD)的每个治疗周期(30天)疾病相关诊疗费用，包括挂号、检查化验、护理和手术等费用，严重不良反应及其治疗费用等数据。本研究选取的临床专家共20位，分别来自20个省/医院的相关科室(包括呼吸内科、肿瘤科、胸外科及放/化疗科等)，专家均具有副高及以上职称。
1.3模型构建
本研究基于卫生服务支付方角度，构建分区生存模型。此模型包含三种健康状态：PFS、PD和死亡(图1)。在分区生存模型中，通过将PFS和总生存期OS的累积生存概率外推到模型设定的生命周期，以生存曲线来模拟预测每个时间点上存活和PFS患者比例、死亡患者比例以及存活但PD患者比例。模型的研究时限定为临床队列人群存活人数不到1%的时间点，即15年[13]。模型设定一个用药周期为30天。对成本和健康结果的贴现率均设定为3%。
1.4研究假设
本研究就模型设计采用以下假设：①疾病治疗费用和药品购买费用均发生在该治疗周期开始时(即在治疗周期内中止治疗不会影响患者该期治疗费用)；②不同药品的后续治疗仅影响用药成本，不影响患者健康结果(如OS、生活质量等)，且后续治疗的成本按一次性成本计算(包括药品购买成本、药品使用成本和药品监控成本、不良反应治疗和TM检测费用)；③患者最多转换3次治疗方案，不论患者转换治疗方案的原因是疗效不佳抑或不良反应，后续治疗方案均假设为相同；④所有不良反应事件是相互独立的，某种不良反应事件的发生率不受其他不良反应事件影响且独立于疾病进展，假设不良反应事件的治疗成本及对患者效用值的影响均为一次性事件；⑤本模型假设患者的健康效用值仅与其健康状态相关，不会因为用药方案的不同而发生变化，在涉及到转换治疗方案的情况下，后续治疗和一线治疗相同的健康状态，其效用值相同。
1.5模型参数
本模型对接受治疗的患者起始年龄设定为63岁[12]，平均体表面积1.67m2[14]，并对患者PFS和OS数据进行生存分析。分别以指数分布、Weibull分布、Gompertz分布、Log-normal分布、Log-logisticGompertz分布、Gengamma分布、1splinehazard/2splinehazard/3splinehazard分布、1splineodds/2splineodds/3splineodds分布以及1splinenormal/2splinenormal/3splinenormal分布对PFS数据和OS数据进行拟合，利用AIC和BIC来检验拟合优度，其中AIC和BIC的值越小越好[15]。结果显示(表1)，PFS数据使用Weibull分布拟合最好，OS数据使用1splinenormal分布拟合最好。
本模型的成本参数包含了PFS和PD的直接医疗成本(就医发生的门诊费、检查费及化验费等)、用药成本(药品购买成本和使用成本)、后续治疗成本(包括二线治疗和三线治疗)以及不良反应事件治疗成本。由于吉非替尼被纳入国家集中带量采购，在“4+7”带量采购试点城市的销售价格为元/盒（元/30天），在年部分扩大试点地区的销售价格为元/盒（元/30天），在其他地区的销售价格为元/盒（元/30天）。根据上述三种销售价格以及年3月药品销量进行加权平均，为元/盒（元/30天），并以其“4+7”带量采购中选价格（元/30天）为下限进行敏感度分析。
不同药品的后续治疗选择及分布的数据由FLAURA临床试验[12]中各后续治疗分布计算而得，并由此计算后续治疗的相关成本(表2)，其中后续治疗时间由AURA3[5]计算的平均停药时间确定；含铂双药化疗的成本计算方式如下，含铂双药化疗主要为培美曲塞联合顺铂的治疗方案，根据两药价格和两药化疗方案的标准剂量，按照每21天为一个治疗周期，则每个周期的费用为.70元；后续其他一代/二代EGFR-TKI(非奥希替尼)的日均费用取均数元/天(/30天)。
采用不同用药方案后不良反应事件的发生率来自文献(表3)。通过专家咨询，选择临床较为常见或对患者生活质量/经济负担有较大影响的不良反应，包括丙氨酸转氨酶增加、门冬氨酸转氨酶增加、腹泻、皮疹或痤疮包括痤疮性皮炎、皮肤干燥、过敏性紫癜、指甲病、瘙痒、皮疹红斑、*斑皮疹、*斑丘疹、丘疹、皮疹瘙痒症、皮肤刺激性、皮肤*性、中*性表皮坏死、荨麻疹、肺炎，并获得这些不良反应的每次治疗费用(包括检查、治疗、药品等)。
两种健康状态下的效用值(PFS、PD)来源于文献。对不良反应事件设定相应负效用值，反映不良反应的发生对健康效用值的影响(表4)。
1.6敏感度分析
敏感度分析包括单因素敏感度分析和概率敏感度分析。前者考虑：①贴现率，以3.00%为基准，上调至3.50%；②奥希替尼疗效，±20%；③药品价格，±20%；(其中吉非替尼价格下调至元/30天)；④后续治疗时长和成本，±20%，具体取值见表2。概率敏感度分析为重复进行次蒙特卡洛模拟运行模型，验证不同概率下的结果差异，并分析奥希替尼的成本效果可接受程度。
02结果
2.1成本效用分析
奥希替尼与厄洛替尼、吉非替尼相比，成本效用比(incrementalcost-utilityratio，ICER)值分别为元和元(表5)，仅相当于我国年人均GDP(元)的1.7倍左右，有明显的成本效用优势。与同样尚在专利期的药品阿法替尼、埃克替尼相比，奥希替尼ICER值分别为元及元(表5)，仅相当于我国年人均GDP(元)的24%和61%，更具有成本效用优势。
2.2敏感度分析
以总成本最低的厄洛替尼为例，对ICER值影响最大的是奥希替尼的价格、后续治疗成本以及治疗时长等(图2)。当奥希替尼价格提高20%时，ICER值为元，低于我国3倍人均GDP，说明结果具有稳健性。
通过散点图绘制在3倍人均GDP下的成本效用可接受曲线(图3，其中阿法替尼和埃克替尼在任何意愿支付条件下概率均为零，图中并未体现)，奥希替尼具有成本效果的概率为%。
03讨论
本研究基于卫生服务支付方角度，采用分区生存模型对奥希替尼与其他用于治疗EGFR＋的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的EGFR-TKIs进行经济学评价分析。在年国家谈判价格下(元/30天)，奥希替尼与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼相比具有成本效果。
研究表明，奥希替尼明显优于标准治疗中一代/二代EGFR-TKI[5-7]，已被多个国家和地区批准作为EGFR＋的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗方案[8-10]。美国、澳大利亚、新加坡和巴西等地已开展了奥希替尼对比其他一线标准治疗方案的药物经济学研究，这些研究在研究角度、模型构建和数据来源方面存在很大差异，研究结果一致认为奥希替尼作为一线治疗能够使患者获得更好的健康结果，但在不同国家具有不同的成本效果结论[21-23]。
年以来，国家医保药品准入谈判将具有临床价值的创新药不断纳入医保药品目录，给患者带来了治疗福音，提高了患者对创新药的可及性。本研究采用的奥希替尼价格为年国家医保药品准入谈判的成交价格，较其原价格下降了63.53%。研究显示，奥希替尼价格的下降，大幅提高了其作为EGFR+的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗药物的经济性。
与己有研究相比，本研究使用的分区生存模型比常用的Markov模型更具优势、也更为适用。首先，分区生存模型不需要计算模型状态间的转移概率，可避免额外的模型假设对研究结果的影响[25]；第二，NSCLC病程进展的三个健康状态（PFS、PD、死亡）是单向性的，不会返回之前的健康状态，符合分区生存模型的要求[2]；第三，奥希替尼的临床试验数据对生存曲线有较为完整的报告，可较好地用于拟合OS和PFS生存曲线，构建分区生存模型。本研究也存在一定局限性。首先，奥希替尼一线治疗EGFR+的局部晚期或转移性NSCLC患者在所有亚组人群中疗效较其他EGFR-TKI具有明显优势，而且对于其中的脑转移患者、19号外显子突变患者等亚组人群疗效优势更为显著[20]。本研究未考虑EGFR＋的局部晚期或转移性NSCLC患者发生中枢神经系统转移引起的健康效用与成本的变化，可能对结果有低估。由于缺少对患者的实际调查数据，对患者不同健康状态下疾病治疗费用、不良反应治疗费用来自专家咨询，可能影响准确性。
03结论
在年国家谈判价格下，奥希替尼与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼相比，用于EGFR＋的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗更具成本效用。
04参考文献
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