——声明：仅供医疗专业人士参考
编者按：《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(版)》近期已在《中华病理学杂志》发表。本指南基于国内临床实践数据及结合中国国情，以国内上市靶向治疗药物及体外诊断检测试剂为导向制定，重在对分子病理检测临床实践的指导。为了更好地让读者理解指南，阿斯利康联合智慧病理网邀请国内临床及病理专家就本指南中的相关问题进行解读。本期智慧病理网邀请广东省肺癌研究所张绪超教授对免疫治疗的原理、NSCLC免疫治疗现状、NSCLC免疫治疗生物标志物及其相关检测以及存在的问题进行全面梳理。
专家介绍
张绪超
博士，博士生导师。医院（广东省医学科学院）医学研究中心主任、华南理工大学第一临床学院广东省肺癌研究所研究员、广东省肺癌转化医学重点实验室副主任。广东省杰出青年医学人才。兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事、CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书、广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员、广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委、广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员、广东省抗癌协会分子诊断委员会候任主任委员、广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员、美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、美国癌症研究协会（AACR）会员、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员、国际肺癌研究协会（IASLC）会员。
研究方向为肿瘤的分子标志物与转化应用研究，主要涉及癌症预测预后分子标志物、肿瘤的细胞与分子异质性、肿瘤免疫微环境、癌症转移机制、肿瘤遗传变异检测技术等。着重在肿瘤的临床分子靶点和相关信号通路分析及肿瘤进化和耐药机制方面开展研究。获得国家自然科学基金2项，省部级科研基金多项。参与“”课题、卫计委行业专项及国家自然科学基金多项。
参与获得国家科技进步奖二等奖1项、中华医学会医学科技一等奖1项、广东省科技成果奖3项。在Science增刊发表综述，在NatureCommunications、JournalofClinicalOncology、AnnualofOncology、ClinicalCancerResearch、JournalofThoracicOncology、MolecularCancer等杂志以共同第一作者、第一作者或参与作者发表SCI文章五十余篇。作为主要完成人获得国家发明专利2项。主要参与制定CSCO肺癌主要驱动基因EGFR、ALK、临床NGS技术应用等检测共识制定。研究论文获得“CSCO中国肺癌学术翘楚奖”、中华医学会呼吸病分会“高影响力呼吸学术论文奖”。
非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物检测
01
免疫治疗及其原理介绍
程序性死亡配体1(PD-L1)是程序性死亡1(PD-1)的主要配体，PD-1是一种共抑制受体，可在髓系、淋巴系、正常上皮细胞和肿瘤中组成性表达或诱导。在生理条件下，PD-1/PD-L1相互作用在免疫耐受的形成过程中起着至关重要的作用，防止过度的免疫细胞活动导致组织破坏和自身免疫。PD-L1的表达是多种恶性肿瘤利用的一种免疫逃避机制，通常与较差的预后有关。近些年来，抗PD-1/PD-L1药物作为一种新型的抗癌治疗药物，对非小细胞肺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的预后有了极大的改善。PD-1/PD-L1检查点在外周组织中起作用，作为T细胞的负调节因子，帮助控制局部炎症反应和维持自身耐受性。PD-1在活化的T细胞、自然杀伤细胞和B细胞上表达[1]。它有两个已知配体—PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1在部分巨噬细胞上表达，不同的组织和肿瘤在干扰素-γ和其他炎症介质的诱导下可迅速上调[2-4]。PD-1在肿瘤浸润性淋巴细胞中的持续上调，肿瘤细胞利用PD-L1的表达来逃避免疫监视。PD-L1激活PD-1后通过丝裂原活化蛋白激酶/ERK通路上调Slug、Snail和Twist，提示肿瘤侵袭性和抗肿瘤免疫控制之间存在联系。
02
非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂（ICI）治疗现状
大约20%-30%的非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤细胞和浸润性免疫细胞中表达PD-L1（TPS50%）。其中PD-L1阳性的NSCLC的特点是淋巴细胞浸润较少，无病生存时间较短[5]。但近些年来，随着PD-L1抑制剂的有效应用，取得了可喜的临床效果。在用阿替唑珠单抗治疗例非小细胞肺癌患者的研究中，临床反应与PD-L1阳性浸润性免疫细胞的表达量相关[6]。在关于晚期非小细胞肺癌的pembrolizumab的主要研究Keynote-、Keynote-和Keynote-中，较高的肿瘤PD-L1表达在治疗后曲线中预示着更好的疾病无进展、总生存率和临床应答率，在非鳞状NSCLC用Nivolumab单抗治疗时也观察到类似的结果[7-8]。
03
免疫治疗生物标志物检测
3.1PD-L1以组织病理为基础的PD-L1表达是预测免疫治疗的首要指标。肿瘤细胞上PD-L1的表达已被证明与PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的疗效有关[9-10]。然而，PD-L1的表达水平在免疫组织化学分析中是异质的和动态的，具有不同的检测抗体，以及不同的评分临界值，这使得对结果的解释变得复杂[11-12]。因此，如何更加合理精准地判读PD-L1也是目前病理诊断