基于RATIONALE研究结果，年6月22日，百泽安?（通用名：替雷利珠单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。此前，替雷利珠单抗已经获批了晚期鳞状NSCLC一线治疗适应证。至此，替雷利珠单抗实现了对我国晚期NSCLC患者一线免疫治疗的全面覆盖。
近日，医脉通特邀医院吴敬勋教授，深入解读RATIONALE研究数据，就肺癌免疫治疗现状与发展方向分享自己的观点。
专家简介
吴敬勋博士
医院肿瘤内科副主任
医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)神经系统肿瘤专家委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会委员
晚期NSCLC一线免疫治疗：
多种模式、探索不止
吴教授谈到，免疫治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗上已经取得了较大的进展，目前存在多种治疗模式：一种是一线免疫单药治疗模式，对于PD-L1高表达的患者，美国FDA与中国NMPA已经批准了相关方案。另一种是应用得更为广泛的免疫联合治疗模式，方案较多，主要包括免疫联合化疗。KEYNOTE-、KEYNOTE-等研究已经证实一线免疫联合化疗的疗效，美国FDA和中国NMPA都批准了相应的适应证。国内多家创新型药企也开展了相应的免疫联合化疗的III期研究，如替雷利珠单抗开展的RATIONALE与研究，均取得了阳性结果。国内创新药企在这一领域速度较快，已经进入适应证收获期，为中国患者提供了新的治疗选择，大大提高了免疫治疗药物的可及性。此外，免疫联合化疗和抗血管生成药物的相关研究也正在开展当中，初步显示出良好的疗效，最终结果值得期待。
替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC：获益显著、耐受良好
吴教授介绍到，RATIONALE是一项随机、开放、多中心的III期临床研究，旨在对比替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗药物(顺铂/卡铂)或是仅用培美曲塞及铂类化疗药物一线治疗IIIB期或IV期非鳞状NSCLC的疗效和安全性。该研究共纳入例中国患者，以2:1的随机比例接受替雷利珠单抗联合化疗或单纯化疗（图1）。
图1：RATIONALE研究设计
研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC生存获益显著：相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗显著提升了患者无进展生存期（PFS），降低了35.5%的疾病进展风险（中位PFS：9.7个月vs7.6个月；HR=0.[95%CI:0.,0.]；P=0.）（图2）。
图2：RATIONALE研究PFS（IRC评估）
替雷利珠单抗联合化疗显著提高患者的客观缓解率和缓解持续时间：两组的客观缓解率分别为57%和37%，中位缓解持续时间分别为8.5个月和6.0个月（图3）。
图3：RATIONALE研究疾病缓解情况
替雷利珠单抗联合化疗安全性和耐受性良好，没有出现新的安全性信号（表1）。
表1：RATIONALE研究安全性分析
国内创新药企重塑全球医药格局：
国际品质，中国实力
吴教授分享道，百济神州是一家从事研究、开发及生产创新型药物的中国领*企业，已经为中国和全世界患者带了多款创新型抗肿瘤药物，如PD-1抑制剂替雷利珠单抗和BTK抑制剂泽布替尼等。通过与全球制药巨头诺华的合作，替雷利珠单抗成功出海，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录，充分证明了中国创新药企的研发能力，也表明替雷利珠单抗的优异品质得到了国际认可。
此次，替雷利珠单抗获批晚期非鳞状NSCLC一线免疫治疗适应证，为中国患者带来了新的选择。百济神州在包括肺癌在内的肿瘤领域布局广泛，多款优秀产品正在开展临床研究，将惠及更多中国和海外患者。
免疫治疗在肺癌领域的发展之路：
强强联合、战线前移
吴教授提出，免疫治疗的发展方向一个是更多新通路、新靶点的联合，如PD-1联合anti-TIGIT的免疫双靶方案，已经披露数据的研究数据显示TIGIT单抗联合PD-L1抑制剂一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC取得了不错的结果。AdvanTIG-是一项TIGIT单抗联合替雷利珠单抗用于一线治疗PD-L1高表达、驱动基因阴性的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC患者的全球III期临床试验。该研究设计十分大胆，包括了替雷利珠单抗联合TIGIT单抗/替雷利珠单抗单药/帕博利珠单抗单药三个臂，研究进展将在后续学术会议上披露。
另外一个方向是免疫治疗前移，目前临床已开展了多项免疫辅助与新辅助治疗的研究。CheckMate-、IMpower的成功表明免疫治疗在辅助、新辅助治疗中有显著的获益。RATIONALE研究是一项全国多中心，针对可切除NSCLC患者围手术期免疫治疗的III期临床研究，将探索替雷利珠在这一患者群体中的疗效，该研究正在入组中，将在后续学术会议上披露研究进展。
吴教授总结道，目前在晚期肺癌领域，免疫治疗已经获批了一线及二线治疗适应证。从研究数据和临床实践来看，免疫治疗越早介入疗效越好。一方面，有机会接受二线免疫治疗的人群比较有限，另一方面，二线免疫单药的有效率也相对较低。因此，好药先行，一线免疫治疗将为患者带来更大的生存获益。
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