年8月31日，由广州抗癌协会分子靶向治疗专委会和广东省医师协会放疗专委会共同主办的“第三届非小细胞肺癌脑转移癌论坛”圆满闭幕。会后由来自全国的肿瘤内科、放疗科、神经外科、胸外科、放射科、检验科和神经内科专家共同制定了“第三届非小细胞肺癌脑转移癌论坛会议共识”。会议共识覆盖了“非小细胞肺癌脑/脑膜转移癌诊断、基因检测和多学科综合治疗”等内容。
会议共识制订流程：首先由相关专家根据会议内容、临床实践总结归纳相关问题并给出明确的定义，按照GRADE分级系统的标准将这些证据质量分为高、中、低和极低4级，推荐意见分为强和弱推荐［1-2］，由全体小组成员对推荐意见进行投票表决，并报告全体小组成员对每条推荐意见的表决结果（支持或反对的比例）。此外，还在每条建议后面附上专家组的简要点评。参与投票的专家共有23人，其中肿瘤内科3人（13%）、胸外科2人（9%），放疗科12人（52%）、神经外科3人（13%）、神经内科1人（4%），其他专业2人（影像科、检验科各1人，合计占9%）。
一
诊断
1.脑实质转移瘤经手术切除或活检证实为肺来源的转移瘤，是确诊肺癌脑实质转移瘤的金标准。
（1）支持%（23/23），反对0，弃权0。
（2）证据等级高；弱推荐。
（3）评论：明确的组织病理诊断是肺癌脑转移瘤诊断的金标准。但通过手术切除或经CT/MR引导活检病灶明确病理，临床开展有一定的困难。但在某些特殊病例，获取脑转移瘤组织对诊断以及进一步的分子生物学检测有一定的帮助，从而指导个体化治疗。
2.头颅MRI增强是脑转移瘤诊断首选影像学检查，MRI扫描常规序列须包括平扫及增强T1WI、T2WI及FLAIR序列，增强后FLAIR序列有助于显示脑膜转移。如存在禁忌，头颅增强CT检查可作为替代检查。
（1）支持96%（22/23），反对0，弃权4%（1/23）。
（2）证据等级高；强推荐。
（3）评论：MRI具有优良的组织分辨率，头颅MRI增强扫描对于检测脑转移瘤具有较高的敏感性和特异性，是目前检测脑转移瘤最理想的影像学方法。FLAIR序列有助于判断脑转移灶继发的水肿，有研究显示增强后FLAIR序列对于软脑膜转移瘤的显示优于增强T1WI，可作为常规序列补充。头颅增强CT在显示脑转移瘤病灶数量、大小、位置等方面的准确性均低于增强MRI，但在无法获得增强MRI或存在MRI检查禁忌时（如幽闭恐惧症、心脏起搏器植入等）头颅增强CT可作为补充检查。
3.对于有肺癌病史但无法获取脑转移瘤病理组织患者，影像学提示脑内单发或多发病灶，排除其他神经系统疾病后，可以临床诊断肺癌脑实质转移。
（1）支持96%（22/23），反对0，弃权4%（1/23）。
（2）证据等级中；强推荐。
（3）评论：脑实质转移瘤MRI通常表现为脑内多发或单发边缘清楚的强化结节，好发于灰白质交界区；周围脑白质可见长T1长T2信号指压样水肿，FLAIR序列显示清晰度高。此外还可发生硬脑膜、颅骨和软脑膜转移。硬脑膜转移表现为硬脑膜的增厚、强化；颅骨转移表现为颅骨骨质破坏及板障异常信号。
4.非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC)软脑膜转移的病理诊断：NSCLC患者脑脊液细胞学发现癌细胞，是肺癌软脑膜转移诊断的金标准。其中脑脊液脱落细胞病理学检测推荐使用细胞玻片离心方法收集细胞，以提高诊断阳性率［3-4］。
（1）支持96%（22/23），反对0，弃权4%（1/23）。
（2）证据等级高；强推荐。
（3）评论：脑脊液细胞学找到癌细胞，结合肺癌病史，即可明确诊断。采用细胞玻片离心法进行收集，多次送检，是提高阳性检出率的关键。
5.NSCLC软脑膜转移的影像诊断：NSCLC患者具备典型的MRI影像学特征，伴有神经系统症状，即使细胞学阴性，也可以诊断软脑膜转移。
（1）支持96%（22/23），反对0，弃权4%（1/23）。
（2）证据等级中；强推荐。
（3）评论：软脑膜转移MRI表现为深入脑沟的线状、结节状或粟粒状软脑膜强化，FLAIR序列显示脑沟信号增高，好发于小脑脑沟及基底池。NSCLC患者中，对于伴有神经系统症状的，有典型的MRI影像学特征的，即使细胞学阴性，也可以诊断软脑膜转移癌。但对于只有MRI影像学特征，而无神经系统症状的患者，脑脊液细胞学有着更重要的意义；但对于细胞学阴性患者，MRI影像学也许可以诊断软脑膜转移癌。软脑膜转移癌的临床症状变化多端，可以分为头痛、颈项疼痛、视力障碍、呕吐等颅内高压症状，颅神经损害症状，癫痫发作症状，精神症状、内分泌症状、认知损害和意识障碍等［5］。
二
基因检测
1.对于NSCLC脑转移患者常规进行基因检测，需包含EGFR、ALK和ROS1等基因。检测标本以脑转移瘤组织为最佳，如无标本可考虑以脑脊液标本进行补充［6-7］。
（1）支持91%（21/23，91.4%），反对4%(1/23)，弃权4%（1/23）。
（2）证据等级中；强推荐。
（3）评论：NSCLC患者常规进行EGFR、ALK和ROS1基因的检测。检测标本以肿瘤组织为最佳标本，如无标本也可考虑其他液体标本替代。而对于脑转移瘤患者，如果没有脑转移瘤组织标本，脑脊液是最适合的液体标本，从而可以准确地了解脑转移瘤组织的基因状态。
2.对于初诊患者，如无上述脑转移瘤组织或脑脊液标本，也可以考虑用颅外原发肿瘤组织替代进行基因检测。
（1）支持78%（18/23），反对13%(3/23)，弃权9%（2/23）。
（2）证据等级中；推荐强。
（3）评论：NSCLC初诊时伴有脑转移患者，无法取得脑转移瘤组织或脑脊液标本，可考虑原发肿瘤组织基因检测作为替代。因为在初诊时，原发肿瘤和转移瘤驱动基因状态一致性可以达到80%～90%［8-9］。
3.对于脑/脑膜转移癌复发/进展患者，尤其是单独颅内进展患者，推荐进行进展脑转移瘤组织或脑脊液进行基因检测。
（1）支持91%（21/23），反对0，弃权9%（2/23）。
（2）证据等级中；推荐强。
（3）评论：对于单独脑/脑膜转移癌进展而颅外肿瘤稳定的患者，此时颅外肿瘤或外周血液的基因检测并不能代表颅内转移瘤的实际情况。此时，强烈推荐颅内转移瘤组织或脑脊液标本的基因检测［10-11］。
三
脑实质转移瘤治疗
1.手术治疗
（1）对于患者体能状态好，颅外原发肿瘤为可根治性切除病灶，只出现颅内转移瘤，而颅内转移瘤为可完全切除病灶，可考虑神外根治性手术治疗。后续治疗中，胸外科可根据实际情况选择原发肿瘤的根治性手术。
①支持87%（20/23），反对9%(2/23)，弃权4%（1/23）。
②证据等级高；强推荐。
③评论：随着显微手术技术、神经导航等技术的进步，手术切除脑转移瘤成为一种安全有效的治疗方法。特别是对于KPS≥70的肺癌患者，术后联合全脑放疗（wholebrainradiotherapy，WBRT)或立体定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）可以从手术中最大获益。与化疗、放疗等其他治疗方法相比较，手术具有如下优点：a.全切转移瘤可迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶的占位效应、缓解脑水肿、脑积水等情况；b.获得肿瘤组织，从而明确病理诊断和分子病理状态；c.手术能通过全切肿瘤达到局部治愈疗效［12-16］。
（2）对于有危及生命的颅内转移瘤，可考虑神经外科脑转移瘤手术切除或减压术治疗［17-18］。
①支持87%（20/23），反对9%(2/23），弃权4%（1/23）。
②证据等级高；强推荐。
③评论：对颅内病灶较大、引起严重的高颅压症状危及生命者，转移瘤切除术可迅速减少肿瘤负荷，缓解患者的颅内高压状态，为患者进一步治疗争取时间窗。
2.放疗
（1）脑部放疗方式首选SRS治疗，大体积病灶推荐分次SRS（fractionatedSRS，FSRS）。
①支持83%（19/23），反对0，弃权17%（4/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：无论WBRT＋SRS或SRS＋WBRT临床研究结果提示联合方式并未使1～4个病灶患者生存获益，反而导致认知功能下降；并且单独使用SRS治疗4个转移灶疗效与≤4转移病灶生存相当，甚至在严格把握适应证的情况下病灶数10个亦可单独采用SRS治疗［19］。但上述临床研究纳入的病灶最大直径均3cm，因此大多数文献将病灶最大直径≥3cm定于为大体积脑转移瘤，大体积脑转移瘤的治疗方式包括单次SRS、FSRS（分割次数6）及分阶段SRS，FSRS的优势在于获得较好局部控制的同时降低放射性损伤发生率［19-22］。SRS治疗脑干转移瘤有效，推荐可作为脑干小体积病灶（≤2cm3）首选治疗，但疗效与*性比例往往与医生个人经验相关。另外对于体积较大病灶（2cm3）及病灶毗邻视神经通路推荐采用分次SRS可降低治疗不良反应，保护神经功能［22-23］。
（2）脑转移瘤切除术后，推荐行术腔SRS治疗或术后WBRT。
①支持78%（18/23），反对4%(1/23)，弃权17%（4/23）。
②证据等级高；强推荐。
③评论：对于颅内寡转移瘤，手术后标准治疗为术腔SRS或术后全脑放疗，术腔放疗组与观察相比，减少了局部复发率；SRS和WBRT相比，两者总生存相近，但WBRT会导致神经认知功能和生活质量下降［24-25］。
（3）对于脑转移瘤多发病灶（10个）且驱动基因阴性患者，可以考虑WBRT；对于驱动基因阳性患者，WBRT可以作为转移瘤SRS治疗失败后的补救治疗：对于预期生存时间长，且对认知要求较高患者可以考虑海马保护下的WBRT。
①支持78%（18/23），反对0，弃权22%（5/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：驱动基因阴性肺癌患者既往多采用全身化疗，目前免疫治疗疗效明显优于传统化疗，但脑转移瘤的疗效目前缺乏有力依据，因此驱动基因阴性弥漫性病灶转移患者在缺乏有效系统治疗情况下，可以考虑WBRT。对于驱动基因阳性患者，SRS后续TKI或TKI后续SRS都有生存获益，因此WBRT可以作为治疗失败后的补救治疗［26-27］。海马保护下WBRT或联合美金刚可降低认知功能损伤，且不影响生存，因此，对于预期生存时间长，且对认知要求较高患者可以考虑海马保护下的WBRT［28］。
3.EGFR突变脑转移瘤治疗
（1）EGFR-TKI是EGFR突变脑转移瘤的治疗基础。
①支持83%（19/23），反对0，弃权17%（4/23）。
②证据等级高；强推荐。
③评论：EGFR-TKI是EGFR突变患者治疗的基础，对于脑转移患者亦是如此，TKI治疗相对于化疗明显改善了患者的生存［29］。
（2）目前第3代TKI奥希替尼治疗脑转移瘤证据最充分，同时从临床试验汇总分析和真实世界数据也看到第2代TKI阿法替尼治疗EGFR19del脑转移患者的优势。
①支持78%（18/23），反对4%(1/23)，弃权17%（4/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：目前虽然没有奥希替尼针对脑转移患者的3期临床研究，但FLAURA研究中预设脑转移瘤亚组结果显示奥希替尼对患者的生存优势。在阿法替尼的Lux-lung系列临床试验的汇总分析和相关真实世界的数据结果显示阿法替尼可以改善脑转移瘤患者的总生存，并且降低EGFR突变患者未来脑转移瘤的发生率［30-33］。
（3）临床实践中第1代TKI厄洛替尼控制脑转移瘤也有一定的优势。
①支持78%（18/23），反对0，弃权22%（5/23）。
②证据等级中；弱推荐。
③评论：第1代TKI厄洛替尼对EGFR突变脑转移瘤有一定的疗效，但FLAURA研究中亚组分析，已显示相对于第1代TKI，第3代TKI对脑转移瘤患者有着明显的无进展生存优势，而进一步的数据也显示有总生存优势。CTONG等Ⅱ期临床研究以及回顾性研究显示特罗凯对EGFR突变脑转移治疗有一定的优势，因此从药物经济学方面考虑，部分人群仍可以考虑选择厄洛替尼作为一线治疗药物［33］。
（4）贝伐珠单抗联合TKI或培美曲塞化疗联合TKI治疗相对于TKI单药治疗EGFR突变脑转移有生存获益。因此如患者为重症脑转移患者或有复杂基因背景，可以考虑TKI联合治疗。
①支持78%（18/23），反对0，弃权22%（5/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：贝伐珠单抗联合第1代TKI厄洛替尼相对于TKI单药显示出明显的无进展生存优势，最近的CTONG研究数据显示贝伐珠单抗+厄洛替尼模式在脑转移患者中可以获得同样的疗效。同样TKI联合培美曲塞化疗相对于单药TKI治疗，可以获得52个月的总生存期，Ⅱ期研究也显示此联合方案对脑转移瘤患者的效果。对于难治性脑转移瘤患者，我们更需要一个有效并能迅速控制症状的方案，因此临床上贝伐珠单抗+厄洛替尼或TKI+培美曲塞的联合治疗是可以考虑的策略［34-36］。
（5）TKI联合脑放疗有生存获益，其中脑放疗介入时机需考虑患者神经系统症状及颅内占位效应导致颅内压情况、脑转移瘤的体积、个数和部位等。
①支持87%（20/23），反对0，弃权13%（3/23）。
②证据等级高，强推荐。
③评论：目前数据显示TKI后放疗、WBRT后TKI、SRS后TKI三种不同的组合治疗模式，均有较好的生存获益，其中SRS后TKI的治疗模式OS最长，WBRT后TKI的治疗模式颅内无进展生存最长，并且放疗联合TKI治疗NSCLC脑转移瘤荟萃分析显示放疗联合TKI较单独放疗可提高RR、DCR并延长CNS-TTP，mOS，但同时增加治疗*性。总而言之，TKI联合放疗相对TKI单药是有生存获益的，但对于以TKI治疗为基础的脑转移瘤，何时介入放疗，需考虑患者颅内压和神经功能状况，转移瘤的体积和个数，转移瘤的部位(幕上和幕下)，以及不同的TKI药物而综合考虑［36-37］。
（6）TKI治疗中脑放疗的介入时机需考虑不同的TKI药物对颅内转移瘤的控制效果。
①支持78%（18/23），反对0，弃权22%（5/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：AURA研究系列等和FLAURA研究合并分析发现，脑转移患者口服奥希替尼颅内疗效和脑放疗介入时机相关：药物治疗前脑放疗时间≤首次给药前6个月的有效率明显差于无脑放疗或放疗时间≥首次给药前6个月；药物治疗后6个月内接受脑部放疗的患者的有效率明显好于从未接受脑部放疗/随机入组前≥6个月曾接受过脑部放疗［38］。年ASCO会议报道，脑转移瘤接受低剂量伽马刀治疗后序贯口服阿法替尼，脑转瘤组织内药物浓度是外周血药物浓度的15倍。因此在考虑脑转移瘤患者TKI治疗和放疗介入时机的问题时，一定要考虑不同TKI药物之间的差异。
4.ALK阳性脑转移瘤治疗
（1）ALK-TKI是脑转移瘤治疗的基石。
①支持87%（20/23），反对0，弃权13%（3/23）。
②证据等级强；强推荐。
③评论：ALK-TKI是ALK融合患者治疗的基础，对于脑转移患者亦是如此，TKI治疗相对于化疗明显改善了患者的生存［29］。
（2）第2代以上TKI对脑转移瘤有良好的控制效果。
①支持83%（19/23），反对0，弃权17%（4/23）。
②证据等级强；强推荐。
③评论：第2、3代ALK-TKI的脑脊液药物浓度相对于第1代TKI明显增高，塞瑞替尼和阿来替尼等药物相对于克唑替尼在脑转移瘤患者取得了显著的生存获益。因此在脑转移瘤患者可优先考虑第2代以上TKI的一线使用。但ALK-TKI药物与脑放疗的先后不同时间可能也有不同的颅内控制率，临床制定治疗策略时需结合患者神经系统症状及颅内占位效应导致颅内高压情况、脑转移瘤的体积、个数和部位等具体情况。考虑放疗介入时间以及药物选择［39-41］。
（3）虽然第1代克唑替尼对脑转移瘤控制欠佳，但早期联合脑放疗将会改善药物的颅内控制率。
①支持74%（17/23），反对4%(1/23)，弃权22%（5/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：第1代TKI克唑替尼相对于后代TKI，最大的缺点就是颅内转移瘤单药控制差，多数病人会出现颅内进展。但早期脑放疗会改善药物的颅内转移瘤组织浓度，从而提高疗效。回顾性研究显示由脑放疗联合克唑替尼序贯后代TKI治疗的脑转移瘤患者总生存期可达49.5个月，因此对于脑转移瘤患者也可以考虑克唑替尼联合早期脑放疗治疗。同时回顾性研究发现初诊时的脑转移不影响克唑替尼治疗患者的生存［42-44］。
四
脑膜转移癌的治疗
1.内科治疗
（1）EGFR突变脑膜转移癌单药TKI治疗，目前首选第3代TKI奥希替尼治疗。
①支持87%（20/23），反对0，弃权13%（3/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：EGFR突变脑膜转移癌单药TKI治疗，目前证据最充分的是第3代TKI奥希替尼。年ESMO会议上ASTRIS真实世界研究结果显示对于无症状脑膜转移患者单药奥希替尼80mg治疗的中位颅内无进展生存时间9.7个月。BLOOM研究则推荐奥希替尼治疗剂量mg/d［45-46］。
（2）ALK突变脑膜转移癌单药TKI治疗，目前首推第2代TKI塞瑞替尼治疗。
①支持87%（20/23），反对0，弃权13%（3/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：理论上推测第2代以上的ALK-TKI都可用于ALK阳性软脑膜转移癌的治疗，但临床相关数据非常少。目前只有塞瑞替尼的ASCEND-7临床试验有经治脑膜转移癌的数据，DCR为66.7%，中位DOR是5.5个月。现在已上市的ALK-TKI中脑脊液中，塞瑞替尼脑/血药物浓度比15%，CSF/IC50为3；阿来替尼脑/血药物浓度比可达63%～94%，但CSF/IC50为1.4。而脑膜转移癌的疗效和药物的脑脊液浓度呈正相关，因此阿来替尼推荐为选择之一［47］。
（3）有症状预后差的原发性EGFR突变脑膜转移癌患者，推荐TKI联合培美曲塞的联合治疗，但需注意不同TKI联合化疗的*性反应。
①支持70%（16/23），反对9%(2/23)，弃权22%（5/23）。
②证据等级弱；强推荐。
③评论：脑膜转移患者脑脊液检测往往显示在敏感突变的基础上合并EGFR、ERB2、MET等基因扩增等的复杂突变，对于有症状预后差的患者更需要强烈的联合治疗干预措施。抗血管生成贝伐珠单抗或培美曲塞/铂类联合TKI已显示对脑转移患者的良好效果，但在脑膜转移癌中限于个例报道，但也看到了明显的生存获益。因此在临床上强烈推荐对于有症状预后差的原发性脑膜转移患者进行联合治疗，首推化疗联合TKI［35，48-49］。
（4）鞘内注射化疗药物常用MTX和Ara-C，临床试验结果已显示培美曲塞鞘注化疗疗效和安全性。
①支持74%（17/23），反对4%(1/23)，弃权22%（5/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：鞘内注射化疗药物是MTX和Ara-C，尤其推荐脂质体Ara-C，总体有效率在50%左右，中位注射次数在6～8次。目前问题主要在鞘注化疗的疗程，维持治疗在临床很难进行，这也影响了鞘注化疗的疾病控制时间。目前Ⅰ期临床实验结果显示培美曲塞10mg鞘内注射在脑膜转移癌中疗效以及安全性，因此有必要进行新型鞘注药物的开发［51-52］。
2.局部治疗
（1）对于难治/进展脑膜转移患者，局部治疗(包括局部注射化疗、脑放疗和外科手术治疗)有其重要的地位。
①支持87%（20/23），反对0，弃权13%（3/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：目前EGFR等驱动基因突变原发脑膜转移患者经过TKI单药或TKI联合治疗，预后已较前明显改善。但全身治疗一旦出现耐药，后续治疗策略匮乏。因此局部治疗作为全身治疗的补充或耐药后的补救措施，可以明显延长患者的生存［53-54］。
（2）对于伴有颅内高压的脑膜转移患者，脑室腹腔分流术联合/不联合Ommaya囊置入脑室化疗，有迅速缓解症状、延长生存及为脑放疗创造条件的优势，并且腹腔转移发生率低。
①支持91%（21/23），反对0，弃权9%（2/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：对于有明显头痛呕吐等颅内高压症状的脑膜转移患者，脑室腹腔引流术可迅速缓解症状，改善患者生存质量、延长生存及为脑放疗创造条件，且腹腔转移发生率极低［54-55］。
（3）Ommaya囊置入后，可以动态监测脑脊液病理细胞学以及分子生物学改变。
①支持87%（20/23），反对0，弃权13%（3/23）。
②证据等级弱；强推荐。
③评论：Ommaya囊置入，最初做为脑室外引流装置，可以应用于中枢神经系统感染、肿瘤的治疗和涉及脑脊液细胞学、药理学的实验研究。Ommaya囊的优势，可反复多次穿刺引流脑脊液，因此在脑膜转移癌中，可以动态监测脑脊液病理细胞学和分子生物学改变，从而指导治疗。
（4）Ommaya囊脑室化疗相对腰穿鞘注化疗，有生存优势，副作用相当；并且操作方便，有在临床推广的潜力。
①支持83%（19/23），反对0，弃权17%（4/23）。
②证据等级中；强推荐。
③评论：Ommaya囊脑室化疗相对于腰穿鞘注化疗，有操作方便、*副作用相当的优势。已有研究显示脑膜转移癌患者Ommaya囊脑室化疗相对于腰穿鞘注化疗有生存优势［56-57］。
五
脑/脑膜转移瘤相关症状的对症处理
1.脑水肿颅内高压等危象的内科处理，以甘露醇脱水和大剂量地塞米松处理为主。
（1）支持91%（21/23），反对0，弃权9%（2/23）。
（2）证据等级高；强推荐。
（3）评论：脑水肿颅内高压内科处理，以甘露醇脱水和大剂量地塞米松为主，也可以辅助于利尿剂利尿等。
2.关于放射相关性脑损伤，贝伐珠单抗有很好的疗效。
（1）支持87%（20/23），反对0，弃权13%（3/23）。
（2）证据等级高；强推荐。
（3）评论：放射性脑损伤局部VEGF明显增高，导致局部脑组织坏死，贝伐珠单抗是抗VEGF-R2的单抗，可以抑制VEGF的产生，迅速降低血管通透性，减少间质渗出.因此可以针对放射性脑损伤治疗，临床可以迅速缓解症状［58-59］。
3.鞘注化疗相关副作用，脊神经根损伤和药物相关性脑病等可以考虑激素以及神经生长因子治疗。
（1）支持91%（21/23），反对0，弃权9%（2/23）。
（2）证据等级中；强推荐。
（3）评论：鞘注/脑室化疗最常见的副作用是化学药物相关脑/脑膜炎以及脊神经根损伤。一旦发生停止局部用药，并可给予激素以及神经生长因子治疗。
转自丨中华转移性肿瘤
作者丨杨海虹蔡林波
免责声明
本篇文章系转载，文章版权归原作者所有，内容为作者个人观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本号联系，我们将在第一时间删除内容！
本文为《中华转移性肿瘤杂志》独家稿件，二次转载请联系