TUhjnbcbe - 2021/8/20 2:47:00
肺癌少见新驱动位点，治疗可能大有乾坤！肺癌的严重性和重要性，尤其是我国肺癌患者的数量和基本情况，想必大家已经耳熟能详，这里就不再赘述了。肺癌的精准治疗，是所有癌症之中可以说是研究最为透彻的；对于肺癌驱动基因的研究以及对应靶向药物的研发实现及使用调整，相比起其他癌症，可以说是非常系统性非常完整成熟的。但是，即使如肺癌这般研究时间久远，仍不断有新发现在刷新我们对肺癌驱动基因及靶向治疗的认知。今天，我们就来讲一下一个发现超过40年，但是关键研究集中在近5年，靶向药去年才在美国获批上市的驱动基因位点，RET。RET基因和其他原癌基因类似，均翻译成为一类跨膜受体酪氨酸激酶。RET的下游包括RAS/MAPK通路，PI3K/AKT通路，JNK通路等癌症之中常见的调控通路。RET的致病突变为融合，融合之后会导致RET及下游通路持续激活，促进细胞异常增殖，分化以及存活，导致癌症的发生。RET的常见融合伴侣基因为KIF5B及CCDC6，较为少见的融合伴侣包括NCOA4，TRIM33，ZNFP，ERCC1，HTR4，CLIP1等[1]。RET基因融合突变（致病突变）机理及模型RET作为肺癌驱动基因，其突变的恶性程度相对不明显。在一个包含超过名患者的临床试验之中，RET突变患者与其他患者相比，在接受相同的非RET针对性治疗——即传统的放化疗——的情况下，由于RET突变患者的基础情况普遍较好（年龄较轻，多为非鳞癌，不吸烟等），因此在未调整的情况下RET患者的总体生存率（OS）要好于非RET患者；但是这一结果在基线调整后变得不显著，因此可以认为RET突变不会对患者的预后产生明显的正面或负面效应[2]。上述实验之中对RET融合阳性患者的一线治疗方案（不使用RET靶向药）分布看完上面一段，你可能很疑惑：RET突变检测的价值到底在哪里？答案在于针对RET靶点的靶向治疗类药物。年5月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了selpercatinib用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌及甲状腺癌；年9月4日，FDA批准了普拉替尼用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌。普拉替尼，商品名普吉华，基石药业研发生产除此之外，今年3月24日，我国国家药品监督管理局附条件批准了普拉替尼上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。因此，针对RET的靶向治疗，药物已经来到了我们的身边。而药物的具体效用，自然也是大家所关心的。针对普拉替尼的临床效用及*性开展的ARROW临床试验结果表明，该药针对经历过铂类药物治疗的RET突变NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达到了62%，临床获益率（CBR）和疾病控制率（DCR）分别为74%与91%，中位应答持续时间（DOR）为22.3个月，中位应答时间（TTR）仅为1.8个月，并且中位无进展生存时间（PFS）达到了16.5个月。并且，该药总体安全性好，能被患者较好的耐受。[3]ARROW临床试验结果，该研究同时对普拉替尼用于一线治疗的效果进行了研究（右二列）类似的结果在针对selpercatinib进行的的LIBRETTO-临床试验之中有类似的体现。同样是针对RET融合突变，且至少经过铂类药物治疗的NSCLC患者，ORR达到了64%，DOR为17.5个月，PFS为18.4个月，并且在中位12.1个月的跟踪时间内，有63%的药物应答患者仍体现出效果。[4]LIBRETTO-临床试验之中，针对患者群体的DOR与PFS进行的Kaplan-Meier分析有鉴于RET融合突变的重要性及其靶向药物的效果，即使其突变基数较低，仅占NSCLC患者总数的1%~2%，各类指南和专家意见仍给予了其较高的重视。例如，在美国NCCN的NSCLC指南最新版5.之中，就在多处脚注之中增加了对RET融合突变检测的推荐，并且在分子生物学标志物分析一章之中，专门加入了RET融合突变相关的一节。NCCN非小细胞肺癌指南之中关于RET融合的章节国内于今年6月8日，也在《中华病理学杂志》一刊上，发表了“中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识”[5]一文，其中对从患者群体到检测具体技术手段和指标都进行了详细的叙述与论证，足见其重要程度。共识之中，关于检测方法上，强烈推荐了使用基于DNA二代测序技术进行检验，肯定了其通量高，灵敏度及特异度高的优势。又由于二代测序技术成熟，市场普及率也在提升，因此，实际操作之中，二代测序技术检测RET融合突变，预计将会成为市场的主流。“共识”之中关于NSCLCRET融合检测方法的比较及推荐通过这次的介绍，相信大家对RET基因在肺癌治疗之中的地位与作用有了相当的认识。希望大家能用这些知识武装自己，更好地与肺癌战斗，为患者创造更美好的明天。参考文献-END-预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇