医院呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授、硕士生导师。主要研究领域为慢性气道炎症疾病、呼吸危重症。主持国家自然科学基金-青年科学基金项目1项，并参与多项国家级、省部级课题。近5年以第一作者身份发表SCI论文6篇，国内核心期刊论文4篇。参与多部教材的编写工作，作为主要执笔者之一参与《中国呼吸危重症疾病营养支持治疗专家共识》的编写工作。目前为中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组委员；中国老年医学学会呼吸病学分会肺功能学组委员；Thorax杂志（中文版）青年编委；湘雅医学期刊社中青年编委。
脑转移是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的转移之一，预后极差。尽管有多种治疗方法可用，但NSCLC脑转移的治疗效果仍不尽人意。抗PD-(L)1免疫治疗已经改变了晚期NSCLC的治疗策略。有初步研究显示，抗PD-(L)1单药治疗NSCLC患者脑转移有效。然而，传统的观点认为这些治疗性抗体由于具有较大分子尺寸不能穿透血脑屏障(BBB)。因此，大部分脑转移患者被抗PD-(L)1免疫治疗的研究排除在外。所以，抗PD-(L)1免疫治疗对NSCLC脑转移的疗效及其作用机制尚不清楚。年1月发表在CancerLetters上的一篇综述，详细的阐述了非小细胞肺癌脑转移免疫治疗的机制，进展和挑战。
1.脑转移的肿瘤免疫微环境（TIME）正常的脑组织通常被认为是一个罕见淋巴细胞存在的具有“免疫特权”的器官，因为血脑屏障的存在会阻止免疫细胞进入大脑。这种组织特异性的解剖结构及其周围的微环境由连接紧密的血管内皮细胞、周细胞和独特的脑内细胞(包括小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元)组成，旨在保护大脑免受炎症和外来入侵者的攻击。在特定的病理条件下如脑转移，由于血脑屏障的完整性被破坏，随着从外周循环而来的多种免疫细胞如T细胞和单核细胞来源的巨噬细胞(MDMs)的浸润，肿瘤免疫微环境（TIME）会发生巨大变化。
研究发现，发生脑转移后，与健康组织相比，脑转移瘤中CD8+T细胞处于耗竭状态，可能的原因之一是T细胞抑制信号的上调，如PD-1和CTLA-4信号的上调。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上PD-L1和PD-L2的表达，也有免疫抑制的作用。
近来研究表明，与原发肿瘤相比，尽管脑转移瘤中T细胞具有相当程度的浸润，但是NSCLC脑转移瘤的肿瘤免疫微环境是一个免疫抑制的状态。其中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）包括CD8+T细胞显著减少，免疫抑制的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）激活,血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达受到抑制，这些有助于脑转移瘤中T细胞浸润减少。同时，PD-L1在NSCLC脑转移瘤中的表达也较高，甚至高于原发肿瘤。
因此，NSCLC脑转移瘤的表型介于“冷肿瘤”和“热肿瘤”之间，是免疫抑制的状态，具有一定程度的TILs浸润和耗竭的CD8+T细胞，其部分是由于PD-1/PD-L1抑制分子的存在。这为NSCLC脑转移使用PD-(L)1免疫治疗提供了理论依据。
2.PD-(L)1抑制剂治疗脑转移的机制既往研究表明，在肿瘤部位，通过γ-干扰素上调介导的CD8+T细胞的浸润增加可以预测抗PD-1单药治疗的有利响应。通过循环系统运输足够数量的T细胞到肿瘤部位是发挥预期疗效的关键。一项pembrolizumab的研究表明，尽管NSCLC脑转移瘤内原有的T细胞数量相对较少，但是pembrolizumab仍表现出良好的颅内响应。因此，颅内响应可能高度依赖于由IFN-γ驱动从外周迁移到大脑的细胞*性T细胞的抗肿瘤作用。
连接中枢神经系统(CNS)和颈深淋巴结的淋巴管的发现已改变了传统的观点,即大脑是一个具有“免疫特权”的区域。免疫细胞如T细胞和来自中枢神经系统的抗原能进入外周系统,导致淋巴组织中（主要为颈深淋巴结）T细胞活化。因此，抗PD-(L)1免疫治疗后脑转移瘤中T细胞增加的来源之一就是连接CNS和外周系统的淋巴结。一方面，PD-(L)1抑制剂对脑转移瘤的颅内疗效依赖于从颅外肿瘤和淋巴结组织如周围的颈深淋巴结成功激活的循环T细胞(Fig.1)。另一方面，一些治疗性抗体可直接穿透血脑屏障，作用于脑转移瘤中的原有T细胞，发挥抗肿瘤作用。
Fig.1抗PD-(L)1治疗脑转移的机制A：抗PD-(L)1治疗前与原发肿瘤相比，脑转移瘤的肿瘤免疫微环境是免疫抑制的，T细胞更少，原发肿瘤和脑转移瘤中的T细胞都受到PD-1/PD-L1通路的抑制。B：抗PD-(L)1治疗后（1）原发肿瘤抗PD-(L)1治疗后T细胞活化和增殖（2）抗PD-(L)1治疗后淋巴结中T细胞活化和增殖（3）活化的T细胞和抗PD-(L)1抗体通过循环系统进行转运（4）通过血管内皮细胞上的VCAM-1和ICAM-1的上调，以及T细胞分泌的INF-γ诱导血管内皮细胞之间紧密连接处的松动，活化的T细胞和抗PD-(L)1抗体穿过血脑屏障（5）一部分抗体直接进入大脑，导致T细胞激活和增殖Blood-brainbarrier(BBB)：血脑屏障,Antigen-presentingcells(APCs)：抗原提呈细胞,Vascularcelladhesionmolecule-1(VCAM-1)：血管细胞粘附分子-1,Intercellularadhesionmolecule-1(ICAM-1)：细胞间黏附分子-1,Interferon-gamma(INF-γ)：γ-干扰素。3.抗PD-(L)1单药治疗NSCLC脑转移抗PD-(L)1单药治疗非小细胞肺癌脑转移的临床研究如Table1所示。总的来说，抗PD-(L)1单药治疗NSCLC脑转移初步表现出良好的疗效和安全性，值得注意的是，治疗效果与无脑转移的NSCLC患者相似。然而，由于缺乏针对脑转移患者的大型前瞻性研究的数据，迫切需要更多的研究。
4.抗PD-(L)1免疫联合其他方法治疗NSCLC脑转移既往抗PD-(L)1免疫联合其他方法治疗NSCLC脑转移的相关研究如Table2所示。
4.1免疫联合放疗
抗PD-(L)1治疗联合立体定向放疗（SRS）在治疗非小细胞肺癌脑转移方面研究相对较多，但前瞻性数据较少，大量的回顾性研究表明，免疫联合放疗对NSCLC脑转移有良好的疗效，但有必要进一步研究，同时确认加入SRS的时机。4.2免疫联合化疗免疫联合化疗具有协同作用，其高度依赖于活跃的T细胞。化疗除了能引起免疫原性细胞死亡增加肿瘤抗原释放之外，还能通过CD8+T细胞的浸润增加，诱导肿瘤部位PD-L1表达的上调，这为使用抗PD-(L)1免疫治疗提供了依据。化疗诱导的T细胞浸润主要来源于迁移到肿瘤部位的外周T细胞。此外，抗PD-(L)1免疫治疗还增加了血脑屏障（BBB）的通透性，使得化疗药物更容易穿过血脑屏障。因此，这种联合策略治疗脑转移的颅内疗效提高可能依赖于更多的化疗药物穿透血脑屏障。同时，这些细胞*性药物诱导了激活的免疫微环境，使抗PD-(L)1免疫治疗的效果最大化。既往多项研究也表明，免疫联合化疗对NSCLC脑转移相比单纯化疗能取得更好的治疗效果。虽然这些研究没有进行有统计学意义的检验，但PD-1抑制剂联合化疗有可能成为NSCLC脑转移患者的有效治疗方法。4.3免疫联合免疫抗PD-1和抗CTLA-4两种免疫检查点抑制剂的联合可以协同增强效应T细胞在不同时间和部位的增殖和激活。近期，同步Nivolumab+ipilimumab联合SRS成为了治疗NSCLC患者脑转移的新方法。一期试验结果显示，中位CNSPFS为9.7个月，4个月CNSPFS率为75%。因此双免疫（Nivolumab+ipilimumab）联合SRS用于NSCLC脑转移是高度期待的，值得进一步探究。4.4免疫联合抗血管生成治疗既靶向VEGF又靶向血管生长素2（ANG2）的抗血管治疗能够导致肿瘤异常血管的正常化，从而限制肿瘤细胞的生长。同时，在肿瘤部位，伴随细胞*性T细胞浸润增强，MDSCs和Treg细胞数量减少，这些改造了肿瘤免疫微环境（TIME），使之适合抗PD-(L)1免疫治疗。因此，这些机制可能为抗血管生成治疗联合抗PD-(L)1免疫治疗NSCLC患者脑转移提供了理论依据。虽然抗血管生成药物联合抗PD-(L)1治疗在NSCLC总体人群中是有效的，但关于脑转移的数据较少，迫切需要进一步的研究来证实其颅内疗效。必须指出的是，在临床医生做出知情的治疗决定之前，除了考虑患者的健康状况和经济水平外，还要综合考虑治疗策略的有效性和安全性。鉴于大量可用的组合策略尚不清楚最佳策略，一些特定的临床试验正在进行中，但缺乏来自高质量临床试验的有力证据，如Table3所示。5.脑转移治疗中的关键挑战5.1大部分临床试验排除脑转移患者虽然使用抗PD-(L)1免疫治疗取得了显著的疗效，但由于担心预期寿命差和干预耐受性，未经治疗的有症状脑转移患者一直被排除在临床试验之外。根据一些关键临床试验提供的数据，只有6.3%-17.5%的无症状和稳定的脑转移患者被纳入研究。此外，对总计个的晚期NSCLC临床试验入组的脑转移患进行分析，发现这些试验中，约有一半排除了有任何脑转移病史的患者，或只允许接受过局部治疗的患者，五分之一的临床试验中没有特别提到脑转移。所以，未来关于抗PD-(L)1免疫治疗的研究应该