研究表明免疫检查点抑制剂在肺癌一线和后线治疗中可提高客观缓解率，延长患者的无进展生存期和总生存期。然而，并不是所有患者对免疫检查点抑制剂（ICI）都有应答，因此，找到适合的生物标志物确定哪些患者最有可能从免疫治疗中获益显得尤为重要。本文主要讨论研究中已经证实和新出现的生物标记物。
图1.可预测ICI在肺癌中疗效的生物标志物
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通过IHC分析评估的PD-L1表达
PD-L1表达水平通过对肿瘤组织进行免疫组织化学分析进行评估。PD-L1表达水平可以用多种方式进行量化，一般研究中报告阳性肿瘤细胞（TC）的比例，有些研究报告阳性免疫细胞（IC）的比例。在不同的研究中，不同的抗体使用不同的临界值。比如帕博丽珠单抗，PD-L1表达水平通常使用肿瘤比例评分（TPS）。约三分之一的晚期非小细胞肺癌患者PD-L1阴性（TPS＜1%），28%-31%的患者低表达（TPS≥1%-49%），10%-32%的患者高表达（TPS≥50%）。
多项研究表明PD-L1是一个可用但并不完美的ICI疗效预测指标。表1总结了PD-L1作为预测因子的相关试验。一些研究显示了ICI单药或联合化疗的临床获益，包括PD-L1低表达或阴性的患者。但在III期临床研究CheckMate，评估了单药纳武利尤单抗对比铂类化疗对未接受治疗的转移性非小细胞肺癌患者的治疗效果，结果显示并未改善患者的治疗结局，即使是PD-L1高表达的患者也未显示获益。我们发现，虽然PD-L1检测简单、快速、廉价，但它不能提供高阳性或阴性预测值。PD-L1作为生物标志物的不完美是由肿瘤的异质性和不稳定性导致的。很多研究结果还表明了抗体和评分方法的不一致，如SP分析，其灵敏度较低。此外，PD-L1表达的预测作用对于ICI单药治疗、ICI联合ICI或ICI联合化疗可能不同。因此，需要发现更多生物标志物来找到最有可能获益的患者。
表1.PD-L1作为免疫检查点抑制剂疗效的预测因子
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TMB和DNA复制或修复基因的突变
肺癌患者由于经常暴露在烟草致癌物环境中而产生高水平的体细胞突变。肿瘤突变负荷（TMB）可预估潜在新抗原数量，并由全外显子组测序（WES）或二代高通量测序确定。多项研究已经证实了TMB可作为转移性NSCLC和SCLC的疗效预测因子（表2）。结果表明，TMB作为ICI单药或ICI联合ICI治疗的预测因子是不稳定的，而当ICI联合化疗时，TMB无法作为疗效预测因子。同样，TMB能否作为ICI在广泛期小细胞肺癌（ESCLC）的疗效预测因子尚不清楚。
虽然烟草致癌物是肺癌中观察到高TMB的主要原因，DNA复制或修复基因的突变也可能发挥了作用。但仍需要更多的研究来进一步探索DNA复制或修复中的突变与ICI疗效之间的关系。
表2.TMB作为免疫检查点抑制剂疗效的预测因子
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驱动因素和其他基因组突变
在部分非小细胞肺癌患者中发现，体细胞突变或基因重排会“驱动”肿瘤生长。ICI可能在EGFR或ALK基因突变的患者中疗效不理想，因为这些患者往往是TMB水平较低的从不吸烟者，这可能与肿瘤免疫原性降低有关。而在其他驱动基因突变（如BRAF、ROS、RET和MET）的患者中ICI是否有效难以进行研究，因为有这些基因突变的非小细胞肺癌患者比例较低，需要进一步探索。
STK11编码LKB1激酶，它是细胞极性和代谢的重要调节因子。携带肿瘤抑制因子STK11突变的肿瘤似乎对ICI更具耐药性。STK11的体细胞突变大约发生在30%的非鳞状非小细胞肺癌患者中，并且与KRAS基因突变有关。而STK11突变肿瘤又与低水平的肿瘤浸润性CD3+和CD8+淋巴细胞相关。研究表明识别患者肿瘤样本中的驱动因素和其他基因组突变可能有助于预测ICI疗效。
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肿瘤相关免疫细胞群与免疫细胞激活的遗传特征
肿瘤微环境的人类免疫细胞群的类型和密度也可作为预后标志物和肺癌患者对ICI疗效的预测因素。LACE-Bio-II研究结果表明肿瘤淋巴细胞浸润（TLI）对于早期非小细胞肺癌是一种有用的预后标志物。需要更多的研究来评估TLI是否可以作为非小细胞肺癌对ICI疗效的预测因子，以及TLI在小细胞肺癌中的作用。
与免疫细胞激活相关的遗传特征也可以预测ICI的疗效。免疫应答中最重要的组成部分之一是在肿瘤微环境中存在激活的效应T细胞。临床试验评估了“效应T细胞基因标记”（Teff）作为生物标记物，它反应了肿瘤组织中PD-L1、CXCL9和干扰素-γmRNA的表达水平。待进一步的研究来确定这些和新的遗传特征能否作为ICI疗效的预测因子。
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未来方向
ICI改变了晚期肺癌的治疗格局，使部分患者获得长时间的肿瘤缓解，这是前所未有的。然而，未经选择的患者的应答率较低。因此，找到可靠的生物标志物来预测哪些患者可能从免疫治疗中获益最多尤为重要。PD-L1，TMB、CD8+T细胞肿瘤密度和炎症相关基因表达谱可能有用，但这些疗效预测因子并不一致（表3）。
表3.预测性生物标志物的优缺点
展望未来，肺癌免疫治疗生物标志物相关的研究需要探索的方向包括：
预测因子的分析和临界值标准化能最大限度地降低关于不同定义和平台带来的挑战；
将生物标志物整合成生物标志物检测套餐，互为补充。同时，研究数据也支持联合使用这些生物标志物比单独使用任何一种都能增强其预后和预测能力；
明确不同的生物标记物分析方法更适合哪些特定的治疗方案（如：免疫单药vs.化疗联合免疫vs.放化疗联合免疫）和肿瘤类型（例如组织学）；
开发更便宜、更快速、更动态化和无创的分析方法（例如，影像学、游离DNA[cfDNA]，游离RNA[cfRNA]，血液TMB[bTMB]）。多项研究表明，cfDNA、cfRNA和其他基于血液的生物标志物可以预测患者预后，并且可以预测哪些患者将从ICI的巩固治疗或辅助治疗中获益。这些生物标志物是很有前景的，因为它们可以通过血液进行测量，从而实现实时监测。然而，目前的技术手段检测cfDNA或cfRNA的能力是有限的，这取决于疾病的分期、发生部位和转移情况。这些基于血液的生物标记物也不能提供肿瘤微环境的信息，仍需要进一步的研究来确定它们作为ICI疗效预测因子的可行性。
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参考文献
MemmottRM,WolfeAR,CarboneDP,WilliamsTM.PredictorsofResponse,Progression-FreeSurvival,andOverallSurvivalinPatientswithLungCancerTreatedwithImmuneCheckpointInhibitors.JThoracOncol.Jul;16(7):-.
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