病情介绍
患者王某某，51岁中年男性，因「咳嗽、咳痰伴声音嘶哑1月余」于-09月入我院。
入院前1月，患者无明显诱因出现间断咳嗽，咳白色粘痰，伴声音嘶哑。于-08-30医院就诊，行胸部CT提示：左肺上叶小结节，纵隔、左肺门多发肿大淋巴结。既往吸烟30+多年，约每日20+支。入院时ECOG评分为1分。
入我院后行PET-CT检查提示：左肺上叶尖后段结节影，FDG代谢异常增高，考虑周围型肺癌。双侧锁骨上窝、左侧肺门及纵隔多发淋巴结转移。进一步支气管镜检查提示管腔内未见新生物，经超声支气管镜于4组淋巴结处活检，病理为：腺癌。
故确诊为左上肺腺癌伴颈部、纵隔淋巴结转移（cT1N3M0IIIB期）。组织AMRS法基因检测查见：EGFR19Del+。患者选择一线口服奥希替尼靶向治疗。
奥希替尼治疗后，患者咳嗽、声嘶症状明显缓解，2月后复查胸部CT提示原发病灶及纵隔淋巴结均缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。
但好景不长，在口服奥希替尼3个月后患者再次出现咳嗽、声嘶症状较前加重，复查CT提示肺部病灶缓慢进展，继续使用奥希替尼，2月后确认疗效评价为PD。一线PFS仅5个月。
患者一线奥希替尼治疗期间胸部CT
A1-A3：初诊时胸部影像；B1-B3：口服奥希替尼治疗2个月后，疗效PR；C1-C3：口服奥希替尼治疗3个月后，病情缓慢进展；D1-D3：口服奥希替尼治疗5个月后，疗效PD。为明确耐药机制，行组织及血液NGS基因检测查见高丰度KRAS突变（2号外显子p.G12S错义突变，组织中丰度23.07%，血液中丰度16.43%），组织TMB-low（9.5个突变/Mb），但PD-L1高表达（80%阳性）。充分沟通可能的获益和风险后，患者同意使用纳武利尤单抗单药（mgivgtt.q2w）治疗。仅使用纳武利尤单抗治疗3周期后复查，疗效评价为PR。到目前为止，患者已使用免疫治疗共9周期，耐受性良好，ECOG评分0分，多次复查CT提示肺部病灶控制良好。
患者二线免疫治疗期间胸部CT
E1-E3：免疫治疗前胸部影像；F1-F3：二线O药治疗3周期后疗效PR。讨论：那么从这样一个EGFR突变阳性PD-L1高表达的局部晚期肺腺癌患者，一线奥希替尼仅取得5个月PFS，二线从免疫治疗中获益，有哪些值得深思的地方呢？
奥希替尼效果欠佳的原因？
既往FLAURA研究[1]表明EGFR敏感突变者一线奥希替尼中位PFS可达18.9个月，而该患者仅5个月。结合既往BENIFIT研究[2]，发现伴发突变可能是影响靶向治疗疗效的重要因素，基线伴发KRAS、MET、BRAF等突变的患者一线采用吉非替尼靶向治疗，mPFS仅4.7个月，明显短于无伴发突变者（mPFS13.2个月）。
本例患者有两个可能原因
一是一线进展后二次活检NGS查见较高丰度的KRAS突变，考虑其基线即存在的可能性较大，很可能是影响本例患者奥希替尼疗效的重要因素；另一个可能的原因是与PD-L1表达水平有关。
患者二次活检样本PD-L1表达80%阳性，既往研究[3]发现，对于EGFR阳性患者，基线PD-L1的表达水平可以预测EGFR-TKIs的疗效。PD-L1高表达组（PD-L1表达≥50%），TKIs疗效欠佳，ORR仅37.5%，低表达组（PD-L15%～49%阳性）和阴性组（PD-L15%阳性）ORR均在60%以上。从mPFS来看，PD-L1高表达组仅3.8m，明显短于低表达组6.0m，阴性组9.5m。因此推测患者奥希替尼效果欠佳可能与PD-L1高表达密切相关[4]。
EGFR敏感突变患者能否使用PD-1抑制剂？
对于NSCLC二线治疗，Checkmate/汇总分析，纳武利尤单抗4年OS率14%，显著优于多西他赛。这其中，Checkmate研究就纳入了EGFR阳性的患者（约占总人群的14%）。那么，这部分患者的效果如何？
一项发表在JTD的Meta分析[5]，对Checkmate-、Keynote-、Poplar研究中EGFR突变阳性患者的疗效进行了汇总分析。结果提示，尽管总人群可以从免疫治疗中显著获益，但EGFR阳性患者并不能从免疫治疗中获益。
是不是EGFR突变阳性患者就不能用免疫治疗了呢？本例患者为什么能从纳武利尤单抗治疗中获益呢？
结合既往小样本回顾性研究[6]，发现EGFR突变阳性，PD-L1低/不表达者免疫治疗ORR仅6%，但PD-L1高表达患者，免疫治疗ORR仍有22.7%；而提示PD-L1高表达的EGFR突变阳性患者有一定可能性从免疫治疗中获益。
总结
本病例提示EGFR敏感突变患者并不是完全一样，治疗方式更不能千篇一律，而需要个体化。治疗前需全面评估患者的病理类型和基因状态，才能制定最优化的治疗方案。对驱动基因阳性患者，评估PD-L1状态，可能筛选出能从IO治疗中获益的患者。值得思考的是，如本例PD-L1高表达的EGFR敏感突变患者，未来在一线治疗时是首选靶向还是免疫，或联合治疗，有待更多研究来进行这方面的探索。
参考文献（可上下滑动浏览）
[1]Osimertinibvsstandard-of-careEGFR-TKIasfirst-linetreatmentinpatientswithEGFRmadvancedNSCLC:FLAURA;ESMO2.
[2]WangZ,ChengY,AnT,GaoH,WangK,etal.DetectionofEGFRmutationsinplasmacirculatingtumourDNAasaselectioncriterionforfirst-linegefitinibtreatmentinpatientswithadvancedlungadenocarcinoma(BENEFIT):aphase2,single-arm,multicentreclinicaltrial.LancetRespirMed.Sep;6(9):-.[3]LeeCK,ManJ,LordS,LinksM,GebskiV,MokT,etal.CheckpointInhibitorsinMetastaticEGFR-MutatedNon-SmallCellLungCancer-AMeta-Analysis.JThoracOncol.2Feb;12(2):-.[4]SuS,DongZY,XieZ,YanLX,LiYF,etal.StrongProgrammedDeathLigand1ExpressionPredictsPoorResponseandDeNovoResistancetoEGFRTyrosineKinaseInhibitorsAmongNSCLCPatientsWithEGFRMutation.JThoracOncol.Nov;13(11):-.[5]LeeCK,ManJ,LordS,etal.CheckpointInhibitorsinMetastaticEGFR-MutatedNon-SmallCellLungCancer-AMeta-Analysis.[J].JournalofThoracicOncology,,12(2).[6]ChoJH,JungHA,LeeSH,AhnJS,AhnMJ,etal.ImpactofEGFRmutationontheclinicalefficacyofPD-1inhibitorsinpatientswithpulmonaryadenocarcinoma.JCancerResClinOncol.May;(5):-.作者介绍
刘祝琳
硕士，年本科南昌大学临床医学；研究生，医院肿瘤学；年呼吸科工作至今。
何勇
医院呼吸与危重症医学科主任，教授、主任医师，博士研究生导师，中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员，重庆市中西医结合学会呼吸专委会主任委员，重庆市医学会呼吸专委员会副主任委员，重庆市医师协会呼吸医师分会副会长，医院管理协会呼吸分会副主任委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员。
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