作者：吴浦嫄综述；任伟，刘宝瑞审阅
单位：南京大医院肿瘤中心
食管癌是严重威胁人类健康的疾病之一。年全球新诊断和死亡的食管癌患者分别为57.2和50.8万，为全球恶性肿瘤发病率和病死率的第8和6位。我国是食管癌高发的国家，病理类型与西方国家不同，90%以上为鳞状细胞癌（简称鳞癌）。年我国新诊断和死亡的食管鳞癌病例分别为25.8和19.3万，是我国恶性肿瘤发病率与病死率的第6和4位。
进展期食管鳞癌的治疗手段包括手术、放疗和化疗，整体疗效已达平台，尤其在以化疗为主的药物治疗和全身治疗方面，多年来疗效一直无显著提高。对于复发或晚期转移性食管鳞癌，一线化疗的客观缓解率为30%-50%，中位PFS为4-6个月，中位OS为9-12个月。二线化疗客观缓解率6%-34%，中位PFS为2-4.5个月，中位OS为5-8.1个月。众多食管鳞癌分子靶向治疗的Ⅲ期临床研究多以失败告终。免疫治疗的兴起打破了僵局，年III期临床研究KEYNOTE-发布结果，对于PD-L1CPS≥10的食管癌的二线治疗，帕博利珠单抗显著优于化疗。一石激起千层浪，免疫治疗让食管鳞癌的药物治疗与全身治疗领域复燃起希望之光。本文综述了食管鳞癌免疫治疗的相关临床研究，包括肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法和免疫检查点抑制剂在食管鳞癌治疗中的应用进展。
01
食管鳞癌的肿瘤疫苗
1.1癌睾抗原肿瘤疫苗
食管鳞癌的主动免疫治疗主要为肿瘤疫苗，癌睾抗原为肿瘤疫苗的重要靶点之一。癌睾是一类通常只在睾丸、早期胚胎发育和胎盘中表达的抗原，个别抗原如MAGE-A12（MAGE）在脑组织中也有表达。癌睾抗原在多种肿瘤中高表达，而在正常组织极少或不表达，被认为是较为理想的肿瘤免疫治疗的靶点。表1总结了食管鳞癌中常见的癌睾抗原及其表达情况。
（1）NY-ESO-1整蛋白疫苗与肽疫苗
NY-ESO-1（NewYorkesophagealsquamouscellcarcinoma-1）是首先在食管鳞癌患者中发现的癌睾抗原，食管鳞癌中的表达率为21%～41%，但同一患者的肿瘤组织细胞间表达差异显著。NY-ESO-1在食管鳞癌中的表达与肿瘤分化程度有关，中高分化鳞癌的表达率显著高于低分化食管鳞癌。
WADA等采用NY-ESO-1重组蛋白制备的疫苗（CHP-NY-ESO-1），对9例晚期常规治疗无效的且肿瘤表达NY-ESO-1的食管癌患者进行治疗，7例产生抗体、7例产生CD4+T细胞反应、6例患者产生CD8+T细胞反应；在可评价的患者中，1/6例PR、2/6例SD、2/6例混合型疗效、1/6例PD；4例在治疗前后进行了免疫组化对比分析，2例肿瘤组织内CD4+T细胞和CD8+T细胞浸润减少，1例肿瘤组织内CD68+巨噬细胞增加，1例肿瘤组织NY-ESO-1抗原丢失；副作用（AE）主要为注射部位皮肤发红。KAGEYAMA等对CHP-NY-ESO-1疫苗进行了Ⅰ期临床研究，入组25例肿瘤表达NY-ESO-1的晚期食管癌患者，接种前NY-ESO-1抗体阴性的患者中，10/15产生抗体反应；接种前抗体阳性的患者中，9/10抗体水平提高；在可评价患者中，9/18为SD、9/18为PD；μg组患者较μg组生存期延长（P=0.）；主要AE为1级皮肤反应。
进一步研究发现，NY-ESO-1分子的区域Ⅱ和Ⅲ可以被不同HLA分型的患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞识别，其中多肽91～区段是可产生血清抗体反应的免疫原性表位。因此，KAKIMI等采用NY-ESO-1长肽91-制备疫苗，入组了10例晚期对常规治疗无效的表达NY-ESO-1抗原的肿瘤患者（6例食管鳞癌），其中9例产生了血清抗体反应、CD4+T细胞和CD8+T细胞反应；在食管鳞癌患者中，1例疗效为SD，5例为PD；AE主要为注射部位的皮肤反应与发热。
可见，无论采用NY-ESO-1整蛋白或长肽作为疫苗，在表达该抗原的晚期食管鳞癌患者中，均可以检测到针对NY-ESO-1的抗体的产生或提高，以及CD4+和CD8+T细胞反应，提示这种治疗策略本身可以激活人体针对NY-ESO-1的免疫反应，且副作用轻微，然而临床疗效有待进一步提高。NY-ESO-1表达的肿瘤内异质性、以及肿瘤的各种免疫逃逸机制，如抗原丢失、抑制性免疫细胞增加、MHCⅠ类分子下调等，可能是该治疗方法需要克服的障碍。现在NY-ESO-1疫苗联合新的不同佐剂并针对多项实体瘤的临床研究仍方兴未艾。
（2）MAGE-A整蛋白疫苗
MAGE家族基因是癌睾基因的重要成员，在食管鳞癌中表达率为50%～90%。针对MAGE-A3的肿瘤疫苗在非小细胞肺癌辅助治疗Ⅱ期临床研究的阳性结果一度引起瞩目，然而在之后的Ⅲ期研究中却沉沙折戟，辅助性的MAGE-A3疫苗并没有显著延长MAGE-A3阳性NSCLC患者术后的DFS。
在食管鳞癌的研究中，SAITO等采用MAGE-A4蛋白为疫苗对常规治疗无效的表达MAGE-A4的晚期肿瘤患者进行了研究，20例患者（18例为食管癌）中4例产生了体液免疫反应，3例产生了CD4+T细胞反应，6例产生了CD8+T细胞反应，2例近期疗效为SD；产生免疫反应患者的生存期显著长于没有免疫反应的患者（P=0.）。
（3）多种肽组合疫苗
TTK（TTKproteinkinase），LY6K（lymphocytean-tigen6