摘要
背景：本研究评价区域淋巴结转移评估(LNE)对非小细胞肺癌(NSCLC)患者根据采集的淋巴结行亚肺叶切除术(NSCLC)的预后的影响。
方法：我们回顾性分析了年至年在Asan医疗中心接受亚肺叶切除术的NSCLC患者的资料。为了调整两组间混杂变量的差异，采用了基于倾向性评分的逆治疗概率加权(inverseprobabilityoftreatmentweighting，IPTW)。
结果：在有病理性N0病变的LNE组(n=)中，例(87.7%)患者同时接受N1和N2LNE(N1+N2组)，64例(12.3%)仅接受N2LNE(N2组)。N1+N2组在IPTW调整前(p＜0.)和调整后(p=0.)预后较好。即使在肿瘤大小为≤2cm(p=0.)或接受楔形切除术(p=0.)的患者中也得到了类似的结果。根据IPTW调整后的多变量分析，区域LNE的表现是生存结果的一个显著的预后因素(HR95%CI=0.45[0.27-0.74]，p=0.)。
结论：LNE是NSCLC亚肺叶切除术的关键过程。即使在楔形切除或肿瘤直径小于2cm的患者中，亚肺叶切除术中的局部LNE也会显著影响临床结果。
引言
肺叶切除加系统淋巴结转移评估(LNE)已成为非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方法1，2。然而，对于肿瘤大小≤2cm、单纯腺瘤-原位组织学、实变/肿瘤比＜50%、放射倍增时间为≥d的早期非小细胞肺癌，推荐采用叶下切除术，包括楔形切除或肺段切除3。肺叶下切除术也可以考虑用于肺功能储备不佳或有其他严重合并症的患者，这些患者不能耐受肺叶切除术3。
准确评估淋巴结转移是NSCLC手术治疗的关键环节，直接影响多学科治疗的决策4。以前的研究已经报道，在接受肺叶切除术的患者中，采集的淋巴结数量增加与更准确的淋巴结分期和更好的生存结果相关5，6。根据最新的研究，在接受叶下切除术的患者中也报告了类似的发现7，8。然而，以前的研究只能根据切除的淋巴结数目来分析预后，因为使用的是国家数据库中的信息，而没有详细的淋巴结信息5-8。
在这项研究中，我们试图根据采集的LN站来评价局部LNE对亚肺叶切除术的预后影响。
患者与方法
患者
使用韩国首尔Asan医学中心的前瞻性肺癌数据库，回顾了年1月至年12月期间接受叶下切除术(楔形切除术或节段切除术)的所有NSCLC患者的临床记录。我们排除了以下病人（1）一例复发病例（2）意向诊断（3）接受了新辅助治疗（4）其他恶性肿瘤（5）双原发性肺癌（6）过去两年或同一胸腔内的肺癌手术史以及接受不完全切除的患者。由于临床怀疑淋巴结转移不需要叶下切除，所以临床N1或N2的患者也被排除在外（图1）。这项研究由Asan医学中心机构审查委员会批准(-)。
患者的诊断、分期和手术切除是根据公认的、被广泛接受的方案进行的，其中包括全身(脑到骨盆)计算机断层扫描(CT)、18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、支气管镜检查以及支气管内或CT引导下的细针活检。虽然没有明确的标准，但一般认为叶下切除术适用于肿瘤大小为≤2cm且临床分期为N0的患者。许多处于临界肺储备(第一秒用力呼气量＜60%，一氧化碳弥散量＜60%)的患者也接受了叶下切除术。是否接受楔形切除或节段切除取决于结节相对于肺表面的深度(即充分切除边缘的可行性)。对于II期或更晚期的癌症患者，通常建议在术后4-8周内进行四个周期的含铂辅助化疗。
术后前两年每3-6个月通过临床随访记录获得随访信息，此后每6-12个月通过临床随访记录获得随访信息。胸部CT扫描是在临床就诊期间或怀疑疾病复发的任何时候进行的。复发病例的治疗方式和化疗方案由主治医生自行决定。
定义
考虑到在术后死亡率的预测模型中，每个患者共病的数量高于个体共病的数量(如高血压、糖尿病、慢性支气管炎、冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、肝硬化、脑血管事件、肾功能不全、恶性肿瘤病史和既往胸外科手术)9，我们认为这是一个分类变量。
叶下切除术中未行LNE者视为Nx。根据局部LNE的表现，接受LNE的患者被细分为N1+N2组和单独N2组。
总生存期(Overallsurvival，OS)定义为手术日期和死亡日期之间的间隔时间，后者是通过查阅韩国国家安全死亡指数数据库中的病历来确定的。无复发概率(Recurrence-freeprobability，RFP)计算为手术切除至复发之间的时间间隔，对未复发或复发前死亡的患者则使用最近时间点。
数据统计
我们使用Student’st检验或Wilcoxon秩和检验来比较两组连续变量。分类变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验。我们使用Kaplan-Meier方法对OS和RFP进行分析，并用log-rank检验来评估它们的差异。
N1+N2组和单独N2组之间的基线特征的差异通过基于倾向评分(propensityscore，PS)的治疗概率逆加权(IPTW)技术进行调整10。通过对年龄、性别、吸烟史、合并症数量、肺功能、组织学、肿瘤大小和手术范围等协变量进行多元Logistic回归分析得出倾向性评分，评估实施局部LNE的可能性。使用公式1/PS(N1+N2组)和1/(1?PS)(单独N2组)计算患者体重。对于可能导致错误指定倾向得分模型的极小或过大的权重，我们采用平衡稳定权值方法，最小值为0.2，最大值为。使用标准化均数差异(SMDs)评估各组之间的差异。≤0.1值的绝对标准差被认为表示理想的，而≤0.2值被认为表示可接受的平衡10。采用加权Cox比例风险模型评估叶下切除术中局部淋巴结转移对生存结果的影响。采用单变量分析中p值为≤0.05的自变量进行初始多因素COX分析。采用正向逐步选择法选择最终的多变量模型(p值≤为0.10时进入模型，p值≤为0.05时留在模型中)。使用Schoenfeld残差对Cox模型中的比例风险假设进行评估。构建调整后的Kaplan-Meier曲线来描绘OS和RFP12。
所有统计分析均使用R，Version3.6.0(奥地利维也纳的R语言统计计算基金会)，使用“Survival”、“Matchit”、“dplyr”、“smd”、“ggplot2”、“GGally”、“survminer”、“Zelig”、“twang”和“rms”软件包进行。P值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者
图1：共有名接受叶下切除术的非小细胞肺癌患者入选。在应用排除标准后，名患者被纳入最终研究队列。其中例(LNE组，86.3%)行LNE，87例(Nx组，13.7%)未行LNE。病理性N0患者行LNE(n=)，其中例(N1+N2组，87.7%)同时进行N1和N2淋巴结评估，64例(单独N2组，12.3%)仅进行N2淋巴结评估。
表1：与单纯N2组相比，N1+N2组患者年龄较小(p=0.)，吸烟率较低(p=0.)，肺功能较好(p=0.)，肿瘤体积较小(p＜0.)，女性占多数(p=0.)，腺癌(p＜0.)，并接受了节段切除(p＜0.)。
表2：IPTW调整后，两组之间的基线特征变得相似。无论IPTW如何调整，N1+N2组收获的淋巴结数目和总淋巴结站数均显著高于N1组(均P＜0.)。
生存结果
图2：N1+N2组的预后明显好于N2组(OS和RFP均P＜0.)。经IPTW调整后，N1+N2组的生存结果仍好于单独N2组(P=0.(OS)和0.(RFP))
图3：在肿瘤大小为≤2cm的患者中(OS和RFP分别为p=0.和0.)以及在接受楔形切除术的患者中(p=0.(OS)和0.(RFP))，这些发现也是相同的。
表3：根据IPTW调整后的多变量分析，年龄(p=0.)、吸烟史(p=0.)、每位患者的合并症(p=0.)、组织学亚型(p=0.)、N1淋巴结转移的表现(p=0.)和病理T分期(p=0.)是影响OS的显著预后因素，而组织学亚型(p=0.)、N1淋巴结转移的表现(p＜0.)和病理T分期(p=0.)是独立的预后因素。在OS(HR，95%CI=0.45[0.27-0.74]，p=0.)和RFP(HR[95%CI]=0.34[0.18-0.63]，p＜0.)中，N1淋巴结转移评估的表现是一个重要的预后因素。
图4：此外，根据N1+N2组中采集的LN站的数量进行亚组分析。有两个或多个区域淋巴结站的患者比有一个区域淋巴结站的患者的生存结果要好得多(P=0.(OS)和0.(RFP))。
总结
在这项研究中，我们基于解剖学LN站，调查了局部LNE对肺叶下切除术的预后影响。利用IPTW技术，我们证明了肺叶下切除术中局部LNE对LNE组有积极的预后影响。此外，检验两个或更多局部LN站的患者的生存结果优于仅检验一个局部LN站的患者。
应该澄清的是，在肺叶下切除术期间接受彻底LND的患者的预后改善的原因不是手术本身，而是识别隐藏的N1或N2疾病，使准确的分期和提供适当的辅助治疗成为可能。Ajmani等人最近报道了接受楔形切除术的cT1-2N0M0非小细胞肺癌患者的淋巴结转移比率13。根据这份报告，在接受LNE治疗的患者中，总的升期率为5.2%。此外，随着采集淋巴结数目的增加，这一比率也随之增加，从检查1-5个淋巴结的患者的4.4%增加到检查了10个淋巴结的患者的8.1%。在我们的研究中，LNE组的总体升期率为4.6%(25/)。根据采集的LN站的数目，检查1、2-4、5-7和≥8个LN站的患者的总升期率分别为0%(0/20)、2.6%(6/)、5.7%(15/)和10.5%(4/38)，分别为0%(0/20)、2.6%(6/)、5.7%(15/)和10.5%(4/38)。这些发现表明在叶下切除过程中采集的淋巴结或淋巴结站的数量与升期率呈正相关。
考虑到早期NSCLC中N1淋巴结的升期率高于N2淋巴结14,15，值得一提的是pN1的升期率低于pN2的升期率（1.2%vs3.3%，表1）。在本研究中，45%的1-5个淋巴结检查患者进行了N1淋巴结评估，90.4%的11-15个淋巴结检查患者进行了N1淋巴结评估，94.2%的21-25个淋巴结检查患者进行了N1淋巴结评估。随着LNs采集数量的增加，N1站淋巴结采集数量也逐渐增加，N2站淋巴结采集数量保持不变（补充表1）。这些结果与叶下切除术，特别是楔形切除术时不愿行局部LNE密切相关。从外科角度看，局部LNE需要分叶或节段性分离。也就是说，对于叶间隙发育不完善的患者，在局部LNE时需要进行人工分离，可能导致肺实质损伤，延长漏气时间，延迟出院。然而，即使在接受楔形切除术或肿瘤小于2cm的患者中，叶下切除术中局部LNE的表现被报道为一个积极的预后因素7，13。在我们的研究中，在所有患者IPTW调整前后(图2)，以及在肿瘤小于2cm(图3A和3B)或楔形切除(图3C和3D)的患者中，N1+N2组的患者生存预后优于单独N2组(图3和3D)。此外，我们还注意到，接受两个或两个以上局部淋巴结站检查的患者比接受一个局部淋巴结站的患者预后更好。考虑到在检查了一个局部淋巴结站的患者中，肺门区淋巴结是最常见的部位(88.7%)，因此有必要将淋巴结剥离至叶间淋巴结以进行彻底的LN评估。
这项研究有几个局限性。首先，尽管本研究的数据是前瞻性收集的，但选择偏差在来自单一机构的回顾性研究中是无法避免的。其次，在大多数比较两种手术方法的研究中，可能会有另一种选择偏差，这是由外科医生的偏好引起的。第三，为了获得足够数量的患者，我们纳入了早期肺癌患者和不适合肺叶切除术的患者。因此，我们尝试使用基于PS的IPTW法尽可能地减少偏差。第四，本研究纳入的患者数量相对较少；因此，在我们的研究中一些边际显著差异的结果可能在现实中具有统计学意义。为了验证我们的结果，需要一个具有足够样本量的大型独立数据集。
综上所述，LNE是NSCLC患者叶下切除术的一个关键过程。我们认为，即使是楔形切除或肿瘤＜2cm的患者，叶下切除术时局部LNE也会影响重要的临床结果。此外，鼓励区域LNE直到叶间区域，以实现彻底的LN评价。
表1：根据局部LN评估，在叶下切除术中进行淋巴结评估的pN0患者的基线特征。
IPTW：逆概率加权SMD：标准平均差FEV1：第一秒用力呼气量
DLCO：一氧化碳的扩散能力ADC：腺癌SqCC：鳞状细胞癌
表2：根据局部LN评估，对叶下切除术中进行淋巴结评估的pN0患者的术后表现。
表3：IPTW调整后，叶下切除术中进行淋巴结评估的pN0患者的预后因素的多变量分析
图1：病人选择流程图
图2：Kaplan-Meier评估（A）总生存期（B）根据IPTW调整前局部LNE表现判断pN0患者无复发概率。
Kaplan-Meier评估（C）总生存期（D）根据IPTW调整后局部LNE表现判断pN0患者无复发概率。
pN0:病理N0期LNE:淋巴结检查
图3：Kaplan-Meier评估（A）总生存期（B）根据IPTW调整后肿瘤大小≤2cm患者局部LNE表现判断pN0患者无复发概率。
Kaplan-Meier评估（C）总生存期（D）根据IPTW调整后，接受楔形切除术的患者局部LNE的表现，判断pN0患者无复发的概率。
图4：Kaplan-Meier评估(A)总生存期(B)根据采集的N1淋巴结站数量的pN0患者无复发概率。
翻译及审校：王子民、吴思凯
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