截止到年4月28日检索了EMBASE、PubMed和LILACS数据库、Scopus和Cochrane图书馆。同时检索了ASCO、ESMO、WCLC会议摘要，并获得了各个研究者的原始数据。筛选的研究类型包括随机对照试验、前瞻性非随机试验或观察性研究，尤其包含局部未治疗的（活动性）的NSCLC脑转移患者，患者可在任何治疗线接受ICIs治疗。活动性BM定义为新诊断和先前未治疗的病变或放疗后生长的病变，并且没有接受后续治疗。
2数据提取两位研究者独立地提取影像学、临床特征和预后信息，每项研究包括以下内容：（1）性别；（2）年龄；（3）组织学；（4）基因突变状态；（5）使用皮质类固醇情况；（6）无症状患者比例；（7）脑内客观缓解率(icORR)；（8）脑内疾病控制率（icDCR）；(9)颅外总有效率（颅外ORR）；（10）3/4级*性发生率；（11）无颅内进展存活率（icPFS）；（12）总生存率（OS）。研究纳入了先前接受过BM局部治疗的ICI患者。
3终点指标在这些研究中，对unBM患者的主要终点是6个月时的icPFS、icORR、icDCR和3/4级*性发生率。次要终点是未治疗和治疗BM患者icORR和icDCR。
4纳入研究情况十二项研究被纳入最终分析（图1），且多为回顾性研究。除一项研究外，其他研究中患者仅接受PD-1抑制剂（纳武利尤单抗或帕博丽珠单抗）治疗，主要用于二线治疗。文献质量通过Newcastle-OttawaScale(NOS)文献质量评价量表进行评估，评分均在6～9之间，所有研究都达到了高质量（NOS文献质量评价量表平均得分：7.66）。
图1.文献检索策略流程图和纳入系统性综述和荟萃分析的研究筛选
纳入的患者总数为例，其中例有过unBM。大多数患者为腺癌（58.5%-86%）、体能状态良好（60%-%患者ECOG评分0–1）、有吸烟史的患者占79.6%-94%，最多有5个脑部转移病灶，在ICI开始时未使用皮质类固醇，CNS代谢无症状。研究中最常用的疗效评估方法是实体瘤疗效评价标准RECIST1.1。研究的主要特征详见表1，主要研究结果详见表2。
表1.十二项免疫治疗NSCLC脑转移患者研究特征
表2.十二项免疫治疗NSCLC脑转移患者的研究结果
5文章偏倚分析漏斗图显示（A）脑内总有效率和（B）脑内疾病控制率的OR对数值和SE。在这两项分析中，Hendriks等人的研究都存在不对称性，该研究是一项多中心回顾性研究，旨在评估非小细胞肺癌伴BM患者接受免疫治疗的结果。包括例脑转移患者，其中例有活动性BM。并且是样本量最大的研究，在unBM中的icORR和icDCR结果与Goldberg等人的结果相似，因此也被纳入定量分析。
图2.脑内总有效率和脑内疾病控制率漏斗图6Pooled分析数据来自十一项研究，图（A）显示pooled分析脑内总有效率为16.4%（95%CI9.8%-24.0%），图（B）显示pooled分析脑内疾病控制率为45.0%（95%CI33.4%-56.9%），两者均具有中度异质性。图3.先前未经治疗的脑转移患者使用免疫检查点抑制剂治疗的（A）icORR和（B）icDCR
在多因素分析中，非腺癌组织学（p=0.）、KPS=70（p=0.）和HFSRT的使用（p=0.，与接受RS治疗且剂量18Gy的患者相比）是OS的不良预后因素；
在接受IT治疗的BM患者中，与SRT前接受IT相比，SRT后接受IT治疗与更好的OS相关，但无显著性差异（倾向评分校正HR0.74，CI0.25-2.15；p=0.）；
此外，与SRT和IT间隔≤7天的患者相比，间隔7天与较短的OS相关（倾向评分校正HR6,97，CI1.64-29.52；p=0.）。
7荟萃分析有四项研究icORR数据可用且异质性较低（I2=0%，p=0.58）。在既往接受过治疗和未接受过治疗的BM中（图4A），ICI治疗的icORR之间无统计学差异（HR1.26，95%CI0.57-2.79）；五项研究icDCR数据可用且异质性较低（I2=0%，p=0.62）。在既往接受过治疗和未接受过治疗的BM中（图4B），ICI治疗的icDCR之间无统计学差异（HR0.88，95%CI0.55-1.43）。图4.经治疗的或未治疗脑转移患者使用免疫检查点抑制剂的比较8其他数据安全性
七项研究报告了3/4级不良事件，其中五项报告了unBM患者的结果（表2）。最常见的治疗相关不良事件是肺炎，占2%-5%，厌食症占4.2%。其他3/4级不良事件为急性肾损伤、结肠炎、低钾血症、肾上腺功能不全、甲状腺炎、皮疹和肝功能不全，所有不良事件发生率均≤2%。Pooled分析结果显示，unBM患者中3/4级*性发生率为20.5%（95%CI10.1%-32.8%），异质性低（I2=0%，p=0.）。6个月icPFS率五项研究评估了unBM患者的中位icPFS（1.1-2.3个月）。6个月时icPFS率Pooled分析结果为30.4%（95%CI22.9%-38.6%），研究之间具有高度异质性（I2=85.41%，p0.）。颅外总有效率九项研究评估了颅外ORR（0.7%-40%）。Pooled分析结果显示颅外ORR为16.4%（95%CI:10.0%-23.9%），具有高度异质性（I2=88.17%，p0.）。PD-L1表达状态PD-L1表达仅从四项研究中获得，28%-88%的患者PD-L1表达≥1%。在Goldberg等人的研究中，PD-L1≥1%的患者icORR为29.7%，而PD-L1≤1%或不可评估的患者icORR为0%。在Hendriks等人的研究中，23例PD-L1表达可评估，这些患者有14例（60.9%）PD-L1≥1%，icORR为35.7%，而整个队列（PD-L1阳性和PD-L1阴性或未知）的icORR为27.3%。因此，缓解率似乎与PD-L1状态相关。然而，由于收集的数据不均匀，无法在单独的荟萃分析中进行汇总。9讨论患者的临床特征：研究中大多数患者ECOG评分为0-1、无症状的脑部病灶、不使用皮质类固醇、腺癌和有限的BM病灶。此外，大多数患者接受PD-1抑制剂作为二线治疗。
免疫治疗线数：结果显示PD-1抑制剂的icORR为16.4%，icDCR为45.0%，且3/4级*性可耐受。缓解率似乎很低，但实际上大多数患者在二线或更后线中接受免疫治疗，该icORR与关键试验中报告的颅外ORR相似。因此，患者接受免疫治疗的线数对结果确实有影响。PD-L1表达：KEYNOTE数据显示，较高的颅外ORR与较高的PD-L1表达相关：PD-L1≥1%的患者ORR为27%，PD-L1≥50%的患者达到39%。这些数值与Goldberg等人报告的icORR相似，其中超过三分之一的患者接受帕博丽珠单抗作为一线治疗。这表明，免疫治疗可能对选定的患者在脑内外都有同样的获益。患者是否接受过治疗：在icORR和icDCR的荟萃分析中，尽管分别只包括了四项和五项试验，但是PD-1抑制剂对于在治疗前接受或未接受RT治疗的BM患者的疗效似乎没有差异；人群选择：对于无可治疗的驱动基因突变且具有良好预后的选定患者，如体能状态良好，最多5个无症状、小（3cm）BM病灶和PD-L1≥1%的患者，应考虑进行前期抗PD-1治疗；本研究的局限性：由于大多数研究都是回顾性的，因此更容易受到选择偏差的影响；未来研究趋势：一些临床试验在探索unBM中PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂单独或与其他全身治疗，如化疗、贝伐单抗和抗CTLA-4联合使用的获益，但大多数研究仍在招募中。参考文献
TeixeiraLoioladeAlencarV,GuedesCamandarobaMP,PirolliR,FogassaCAZ,CordeirodeLimaVC.ImmunotherapyasSingleTreatmentforPatientswithNSCLCWithBrainMetastases:ASystematicReviewandMeta-Analysis-theMETA-L-BRAINStudy.JThoracOncol.May5:S-(21)-6.
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