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肺癌为全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)发病率占总肺癌的80.0%左右，首诊即发现脑转移者约为10.0%，30.0%-50.0%的NSCLC患者最终也会发生脑转移。近年来，由于诊疗手段的提高，患者生存期延长，其脑转移发病率也有所上升。脑转移患者预后差，1年存活率仅为20.0%，传统治疗方法，如手术，放、化疗等对脑转移患者生存期的改善效果欠佳，而近年来兴起的靶向药物及免疫疗法为脑转移的治疗带来了新的希望。现将NSCLC脑转移治疗进展综述如下。
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放疗
1.1全脑放疗(WBRT)
WBRT目前仍是脑转移的标准治疗方案之一，可快速缓解患者的神经症状，延长患者生存期。可用于多发脑转移的治疗或术后、立体定向放射外科(SRS)后的辅助治疗。WBRT用于多发脑转移患者的治疗，相对于最佳支持治疗能更好地提高患者生活质量及延长生存期。国外学者在基于回顾性研究的基础上对递归分区分析1级患者，以及预后评估量表评分小于1.5分、递归分区分析2级的非高龄患者均推荐给予WBRT。
1.2SRS
随着诊疗水平的提高，脑转移患者生存期的延长，WBRT患者的神经认知损害越来越受到重视，SRS在保护正常脑组织方面较WBRT具有明显优势。放射治疗肿瘤组(RTOG)研究既往曾接受放疗的复发性孤立性脑肿瘤患者再次行SRS治疗的单次最大耐受剂量提示，肿瘤体积越大，单次耐受剂量越低，出现不可接受的中枢神经系统*性的概率越大(最大直径小于20、20-＜30、30-40mm的肿瘤最大耐受剂量分别为18、15、12Gy)。SRS治疗脑转移瘤重要的预后影响因素之一为肿瘤总体积，而与肿瘤数目关系不大。日本一项前瞻性研究表明，对SRS的脑转移瘤患者，2-4个脑转移灶组与5-10个脑转移灶组患者中位生存期无明显差异。此外，SRS的不良反应，如神经*性与剂量密切相关。有研究表明，总剂量不超过35Gy时相对安全，而剂量达40Gy时神经*性的风险明显升高。
1.3立体定向放疗(SRT)
SRT不同于SRS的单次大剂量照射，而是对肿瘤灶的分次照射，可减轻放射性脑损伤，适于病灶稍大(3.0-5.0cm)的脑转移瘤。SRT将射线集中于瘤体，降低对正常组织的神经*性，但其对原发灶外肿瘤的控制率较WBRT欠佳。HABETS等将SRT后发生远距离脑损伤(DBF)的危险因素总结如下:(1)颅内癌灶大于1个，差异有统计学意义(P=0.)；(2)颅外病灶未控制，差异有统计学意义(P=0.)；(3)确诊原发肿瘤与发生脑转移的间隔时间小于60个月，差异有统计学意义(P=0.)；(4)颅内转移灶总体积大于6cm3，差异有统计学意义(P=0.)。每一项标准评1分，总分为0-1分患者中位生存期较长，DBF发生率较低，优选SRT治疗；总分为4分患者DBF发生率高达76.9%，建议选择WBRT；总分为2-3分患者可给予SRT联合WBRT。而SRT对神经功能及生活质量有无影响目前尚缺乏大样本证据的支持，国外一些小样本观察发现，SRT患者数月内会出现一定程度的脑功能受损及认知功能障碍。
1.4SRS联合WBRT
WBRT常作为术后或SRS后的辅助性治疗或挽救性治疗。对给予SRS或手术治疗后是否需行WBRT目前尚存在争议，大量研究表明，SRS或术后辅助行WBRT可降低患者局部复发率及颅内肿瘤新发的概率，有利于肿瘤的局部控制，但患者生存期无明显改善，且放疗引起的神经*性反应不能忽视。有研究表明，对颅内转移灶小于或等于3个的患者给予SRS/手术联合WBRT后2年颅内复发率为20.0%，而单纯给予SRS/手术患者为80.0%。考虑到WBRT对神经系统的远期*性，对是否行SRS或术后WBRT应根据患者个体情况，权衡利弊后决定，对瘤体小于3cm且有神经*性反应高危因素者可暂行给予观察，对年轻且无复发高危因素者也可暂不行WBRT，当瘤体大于3cm或有较高复发风险时应将WBRT纳入治疗方案。
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化疗
由于血脑屏障的存在，颅内病灶化疗反应率低，化疗的疗效常不理想。目前，用于临床的化疗药物主要为培美曲塞、替莫唑胺等。
2.1培美曲塞
SCAGLIOTTI等研究表明，培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的生存期较吉西他滨联合顺铂具有明显优势。也有研究肯定了培美曲塞二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效，且能降低非鳞NSCLC患者的症状性脑转移发生率，分别为3.0%、7.3%，差异有统计学意义(P=0.01)。
2.2替莫唑胺
替莫唑胺易于通过血脑屏障，造成DNA损害并杀死肿瘤细胞。其颅内有效率为8.0%-9.0%，可用于治疗复发性、进展性NSCLC脑转移。大量研究表明，对NSCLC脑转移患者给予WBRT联合替莫唑胺，相较于WBRT，患者客观缓解率(ORR，分别为34.9%、20.2%)、疾病控制率(DCR，分别为98.4%、92.7%)、无进展生存期(PFS，分别为5.9、4.9个月)均有所提高，而总生存期(OS)未见明显获益。
2.3福莫司汀
福莫司汀为第3代甲基亚硝基脲类药物，也可通过血脑屏障作用于肿瘤细胞。临床研究发现，福莫司汀对伴脑转移的NSCLC患者的有效率为34.0%。在联合顺铂时也有较好的反应率，但均未发现对生存期的改善。
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靶向治疗
3.1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)
3.1.1一、二代EGFRTKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等)
对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者该靶向药物的脑转移病灶反应率高达60.0%-80.0%，完全缓解率为40.0%，中位OS为15-20个月，明显优于铂类一线化疗。国外一项汇总分析结果显示，该类靶向药对EGFR阳性者的脑转移病灶具有显著疗效，中位PFS为7.4个月，OS为11.9个月。二代药物阿法替尼与一代药物比较，能同时抑制多个ErbB家族成员(如EGFR、人表皮生长因子2、ErbB3、ErbB4等)。有研究表明，对初治晚期NSCLC患者，阿法替尼在改善患者PFS、治疗失败时间、中位缓解持续时间均优于一代药物吉非替尼。但对脑转移患者，阿法替尼能否通过血脑屏障在颅内达到有效浓度尚不能得出结论。
3.1.2三代EGFRTKI
3.1.2.1AZD
在EFGR突变阳性的EGFRTKI获得性耐药患者中，60.0%的患者耐药机制为EGFRTMA突变。AZD能克服TM突变导致的耐药现象，对一、二代耐药患者疗效非常明显。一项1期临床研究表明，发生TM突变的获得性EGFR耐药的NSCLC患者使用AZD后ORR为61.0%［95%可信区间(95%CI):52-70］，DCR为95.0%(95%CI:90-98)，AZD在脑组织中的分布明显高于一、二代药物，且表现出更少的不良反应。国外FLAURA试验得出AZD治疗有中枢神经系统损伤的晚期NSCLC患者，其颅内完全缓解率为18%，88%的患者颅内缓解时间可达半年以上。
3.1.2.2AZD
其主要用于LR和del19突变的EGFR阳性肺癌的治疗，对血脑屏障具有较好的通过率，在动物实验中能观察到显著的抑瘤效果，明显提高存活率。BLOOM1期临床研究表明，21例存在脑转移的EGFR阳性经治NSCLC患者给予AZD靶向治疗，11例患者观察到肿瘤缩小，3例患者达部分缓解。AZD在目前的临床研究中体现出了对颅内肿瘤的明显抑制作用，效果明显优于厄诺替尼(NCT)。
3.2间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的NSCLC
2.0%-7.0%的NSCLC患者存在ALK重排。ALK突变阳性者发生脑转移的风险明显高于ALK野生型。
3.2.1克唑替尼
一项3期临床试验表明，克唑替尼单药治疗NSCLC的颅内病灶控制率(IDCR)高于化疗，伴脑转移的NSCLC患者使用克唑替尼较化疗也可使IDCR、PFS明显提高。尽管克唑替尼的反应率高，但绝大多数患者仍会出现脑部病灶的进展。有研究表明，接受克唑替尼治疗并产生耐药的患者颅内肿瘤新发及进展的可能性为70.0%。
3.2.2色瑞替尼
1期临床试验表明，对ALK阳性的NSCLC患者给予色瑞替尼单药治疗，ORR可达72.0%。而对化疗或克唑替尼治疗后出现进展的NSCLC患者色瑞替尼仍具有较好的疗效。一项代号为ASCEND-4的临床实验得出，对于ALK阳性的脑转移患者，色瑞替尼的颅内有效率达46.3%，PFS为10.7个月，而一线化疗的颅内有效率为21.2%，PFS为6.7个月。但色瑞替尼仍不能避免颅内肿瘤的新发与进展，临床数据显示，接受色瑞替尼治疗的NSCLC患者通常12个月内出现肿瘤的进展。
3.2.3艾乐替尼
国外临床试验表明，对存在脑转移的NSCLC患者给予艾乐替尼治疗，IDCR为64.0%(95%CI:49.2-77.1)，完全缓解率为22.0%，DOR为10.8个月(95%CI:7.6-14.1)。对克唑替尼治疗期间仍出现疾病进展或克唑替尼不能耐受的ALK阳性NSCLC患者给予艾乐替尼治疗，DCR为78.8%(95%CI:72.3-84.4)，中位PFS为8.3个月，中位OS为26个月。
3.2.4布吉他滨、劳拉替尼等
3.2.4.1布吉他滨
布吉他滨同时具有ALK耐药突变及ROS-1融合突变的靶向作用，且不良反应发生率更低，适用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者。代号为ALTA的一项2期临床试验对ALK阳性继发耐药的晚期NSCLC患者给予布吉他滨治疗(每次90mg，每天1次)，42.0%的患者颅内病灶缩小，而将剂量于1周后增大至每次mg，每天1次，67.0%的患者可观察到颅内病灶的缩小。
3.2.4.2劳拉替尼
三代ALKTKI药物具有ALK/ROS-1TKI活性，用于ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗。在脑组织中具有较高的血药浓度，其血脑屏障透过率可达63.0%-94.0%。可用于克唑替尼及二代ALK耐药的ALK阳性NSCLC患者，对脑转移患者疗效显著。国外一项关于劳拉替尼的1期临床试验研究纳入了18例发生脑转移的NSCLC患者，结果显示，颅内ORR可达39.0%，5例患者达到完全缓解。
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免疫治疗
机体免疫为一个免疫活化与免疫抑制相作用、相平衡的过程。在肿瘤细胞中存在大量基因突变，其产生的新抗原能被树突细胞等抗原提呈细胞提呈给T淋巴细胞，从而达到识别、清除肿瘤细胞的目的，而肿瘤细胞表达的细胞程序性死亡配体1(PDL-1)、B7分别与T淋巴细胞表面的细胞程序性死亡受体1(PD-1)、细胞*性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)结合，抑制T淋巴细胞的活化，达到“免疫逃逸”的目的。免疫治疗是指通过抑制PD-1/PDL-1、CTLA-4等免疫靶点，克服肿瘤细胞对T淋巴细胞等人体免疫的抑制作用，使免疫功能恢复正常以杀灭肿瘤细胞，是近年来的一种新型抗癌疗法。目前，针对NSCLC脑转移患者的免疫治疗主要选择PD-1/PDL-1抑制剂。对免疫治疗获益人群的筛选，既往通常采取PDL-1表达率进行预测，但准确率存在争议。近期研究发现，肿瘤突变负荷作为新发现的生物标记物，其表达与PD-1免疫治疗的临床获益显著相关，可用于预测免疫治疗的有效性，较PDL-1表达率更为精准。
国外一项3期随机临床试验纳入了例化疗后进展的晚期肺鳞癌患者，伴脑转移17例，结果显示，纳武单抗(nivolumab)治疗组患者中位OS、中位PFS及1年生存率均明显优于多西他赛组(中位OS分别为9.2、6.0个月；中位PFS分别为3.5、2.8个月；1年生存率分别为42.0%、24.0%)。
GOLDMAN等研究表明，对伴脑转移的晚期NSCLC患者nivolumab较多西他赛具有更好的生存获益。给予帕姆单抗(pembrolizumab)治疗NSCLC脑转移患者完全缓解率达22.0%，对新诊断的NSLCL脑转移患者中位生存期可达7.7个月。免疫治疗与放疗等其他疗法的联用正处于探索中。
NSCLC出现脑转移的发生率高，预后差。目前，对迅速控制颅内转移公认的首选方式为手术治疗及放疗，但易出现颅内病灶的复发、进展，而近年来靶向及免疫治疗成为新的探索方向，靶向药物，如ALK抑制剂、EGFRTKI等对突变阳性的NSCLC患者具有较好的疗效，但对绝大多数野生型患者效果欠佳，且靶向药物易出现耐药，因此，尚需不停的更新换代。而免疫治疗为NSCLC脑转移患者带来了福音，基于肿瘤的抗自身免疫机制，应用免疫学原理及方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，对大多数患者均有效，而关于免疫治疗的获益人群筛选、免疫治疗与其他治疗方式的联用、贯续疗法等仍需大量的临床研究及数据支持。
THEEND
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