非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗可谓发展迅猛，日新月异。继3个月前NCCN.V4版NSCLC指南发布后，6月15日，V5版指南对NSCLC诊疗规范再次进行了更新。此次更新主要是基于5月份刚刚获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准的两个药物sotorasib（靶向KRASG12C）和amivantamab（靶向EGFRex20ins）。至此，KRAS基因检测首次跻身晚期NSCLC常规一线推荐，EGFR外显子20插入（ex20ins）突变NSCLC也迎来了治疗方案。
主要包含2个方面，如下：
1、最新版中的标记物检测中，将敏感的EGFR突变阳性，改为EGFR突变阳性（19del和LR），以及EGFR20外显子插入突变阳性，此基因突变，以前为1-3代EGFRTKI耐药突变，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点。但是目前只有FDA批准了该药物。
最新版中的标记物检测中，还增加了KRASG12C阳性突变，药突变基因个数增加至10个，包括EGFR、KRAS、BRAF、ROS1、ALK、NTRK1/2/3、METex14跳跃和RET重排。此基因突变，一直被称为“不可成药”靶点，随着Sotorasib上市，也使得其为可用药靶点，但只对KRASG12C这个突变位点有效，也只有FDA批准了该药物。
KRAS药物Sotorasib和EGFR20插入突变药物Amivantamab的获批，写入最新版NCCN指南，对晚期或转移性非小细胞肺癌患者可用药物越来越多，治疗前进行基因检测的意义更大，尤其是进行多基因检测，可同时检测出更多突变基因。
EGFR20插入药物Amivantamab
5月21日，FDA加速批准了强生公司EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw)的上市。
用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。
基于II期临床试验结果优异而加速获批上市，但Rybrevant双抗，凭借I期试验结果，就获的FDA快速审批上市，此举颇为意外，让我们一探究竟。
01
靶点选择
强生选择的这两个靶点在肺癌领域都是已经验证的成药靶点，EGFR和c-Met，近年来都异常火热。
NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路
多篇文献报道，c-Met和EGFR耐药关系密切。
c-Met为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，c-MET原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增，扩增的c-Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤，促使癌细胞增殖，最终导致患者对EGFR-TKIs耐药。c-MET在一般组织中呈低表达或不表达，但在肺癌、肝癌、胰腺癌以及甲状腺癌组织中均可见c-MET的表达。
根据研究结果，癌细胞可通过分泌产生多类细胞因子，促使周边成纤维细胞不断分泌HGF，有些癌组织甚至可同时表达HGF和c-MET，组成正反馈循环，使得癌细胞无限生长。临床实践中也发现，使用吉非替尼或厄洛替尼治疗有c-MET扩增的有耐药肿瘤细胞的患者，其疗效都不理想，而加了c-MET激酶抑制剂后疗效就会很快得到改善。
02
试验数据
根据ASCO大会公布的最新数据，39例可评估EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的ORR为36%，中位缓解持续时间(DOR)为10个月，中位PFS期为8.3个月。以往接受过含铂化疗患者的ORR为41%（12/29），中位DOR为7个月，中位PFS期为8.6个月。
ASCO数据披露
FDA本次批准也是基于I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的数据。
这种I期数据即获批上市，还是大适应证NSCLC，也可见EGFR耐药型NSCLC市场还是急缺新型药物。
KRASG12C药物Sotorasib
年5月，FDA已经加速批准KRASp.G12C抑制剂sotorasib（Lumakras）的上市。
FDA对sotorasib的批准是基于CodeBreaK临床试验中患者亚群的数据结果。这一亚群包括例接受免疫治疗或化疗后疾病进展的KRASG12C突变阳性NSCLC的患者。临床试验结果显示，接受剂量为mg的sotorasib治疗的患者的总缓解率为36%（95%CI：28-45），疾病控制率为81%（95%CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。其中最常见的不良反应为腹泻、恶心、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肝*性和咳嗽。9%的患者甚至发生导致sotorasib永久停药的严重不良反应。
KRAS突变发生于大约25%的癌症病例中，主要见于胰腺癌、肺癌和结直肠癌。KRASp.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌、3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌和胃癌中也有低比例（＜1%）的KRASpG12C突变。有效靶向KRAS信号传导一直非常困难。一方面是RASGTP酶对核苷酸有非常高的亲和力。另一方面靶向KRAS在质膜上的定位也无效，因为许多代偿途径可调控这一过程。还有KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋，其他部分非常光滑，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋，因此，KRAS靶向疗法的研发在先前的几十年中遭遇了很大的挫折，鲜有突破进展。
年《自然》（Nature）杂志上发表的一篇论文使KRAS靶向药物的研发迎来了转折。加州大学旧金山分校的化学生物学家KevanShoka团队发现KRASp.G12C突变新引入的半胱氨酸很容易形成共价键，并设计出了能够不可逆地靶向KRAS的12号密码子上的半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂。使KRASp.G12C靶向药物的研发进入了全新的发展时期。
sotorasib是首个进入临床开发的KRASp.G12C抑制剂，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。使其有望成为首个获批用于治疗携带KRASG12C突变的晚期NSCLC患者的靶向治疗药物。
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资料来源于精准医学资讯网
编辑丨梁婷
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